Page 3 - BİOMEDYA SAYI 3
P. 3
www.biomedya.com
10. Kanser kök hücrelerinin, yine sağlıklı kök ekpresyon durumunun, tümörlerde radyasyon • vascular endothelial growth factor (VEGF)
hücrelerde olduğu gibi sıklıkla dormant fazda terapisine dirençle ilişkili olduğu gösterilmiştir. • fibroblast growth factor (FGF)
bulunması da tedaviye dirençte önemli bir
mekanizmadır. 4. Otofaji
11. Normal erişkin kök hücrelerde ekspresyonu Otofajinin hücre homeostasisinin sağlanmasında STAT3/NF-β aktivasyonu IL-6 sinyal yolağı
yüksek olarak bulunan ALDH1 (Aldehid önemli rol oynadığını bilmekteyiz. Ayrıca tetiklediği ve HER2 (+) meme kanserinde kanser
dehidrojenaz 1)’in, kanser kök hücreleri için de otofajinin kanser kök hücrelerindeki etkileri kök hücrelerin popülasyonunda trastuzumab
selektif bir markır olduğu bilinmektedir. prostat, melanoma ve küçük olmayan hücre dışı direnci geliştiği rapor edilmiştir.
12. Normal kök hücrelerde aktif olarak eksprese akciğer kanserlerinde gösterilmiştir. Otofajinin • normobaric Carbogen
edilen ve erişkin dokularda baskılanan Notch, ALDH1 pozitif meme kanser hastalarında • Nicotinamide
Wnt, Hedgehog gibi genlerin kanser kök yüksek olduğu gösterimiştir. Ayrıca bu çalışmada • Nitroimidazole
hücrelerinde aktive olduğu da bilinmektedir. otofajinin atasal hücrelerin korunmasında • 5-nitroimidazoles
ve tümörogenesite için de gerekli olduğu
Kanser Kök Hücrelerinin İzolasyonu belirtilmiştir. Bunun dışında otofajinin pankreatik
ve Tanımlanması duktal karsinomalarda özellikle hipoksit çevrede
Kök hücre biyolojisi alanındaki geleneksel tümör başlangıcı olan hücrelerin sağ kalımında
araya girdikleri rapor edilmiştir. Otofaji indükleyici
çalışmalar hematopoetik kök hücreler üzerine faktörlerden biri olan NRP2’nin, prostat ve SONUÇ
odaklanmıştır. Çünkü hematopoetik kök hücreler pankreas kanserlerinde kemoterapiye direnç
için belirleyici olarak iyi tanımlanmış hücre yüzey gelişmesine yol açtığı gösterilmiş.
molekülleri bulunmaktadır. 1. Son zamanlardaki çalışmalar
5. Gelişmiş Sinyal Yolaklarının Aktivasyonu kanser kök hücrelerine
Kanser Kök Hücrelerin Terapi Direnç Canonical wingless-type MMTV integration özgü sinyal yolaklarının
Mekanizmaları site family (WNT), Notch signaling, Hedgehog inhibisyonuna yönelik ilaçların
1.ABC transporterlar yolaklarının sürekli aktivasyonu önemli bir sorun geliştirilebileceği,
ABC proteinlerinin üç önemli üyesi olan 1, 2 oluşturabilmektedir. CD133+ glioblastoma
ve 3 önemli rol alir. Bunların ekspresyonlarının kanser kök hücrelerinde Notch ve Hedgehog 2. Terapilerin biyolojik temelini
artması sürekli ilaç emilimi ve direnç gelişimiyle sinyal yolakların çeşitli farmakolojik ajanlarla
sonuçlanır. inhibisyonunda telozolomide ilacına direnç ortaya koymak için kanser kök
geliştiği gösterilmiştir. Wei ve ark. CD133 hücrelerine özgü markerlerin
2.Aldehyde dehydrogenase aktivitesi kanser kök hücre reseptörlerin önemini glioma araştırılması gerektiği,
ALDH ailesi proteinleri inraselüler aldehitlerin kanser kök hücrelerinde ve CD133- kök hücre
oksidasyonunda rol oynayan enzimlerin katalitik olmayanlarla karşılaştırdıklarında CD133’ün direkt 3. Markerler ve kanser kök
olarak PI3K sinyal yolakta p85 sub domainle
aktivatörleridir. Bu enzimler kanser kök hücre hücrelerine spesifik ilaçların
ve normal hücre farklılaşmasında ve hücrelerin etkileştiği ve bu sinyal yolağın aktivasyonuna
korunmasında rol oynarlar. Bu gruptan en yol açtığını göstermişlerdir. CD133+ NSCLC kök geliştirilmesi,
hücrelerinde PI3K sinyal yolağın inhibisyonuyla
çok çalışılmış olan tip ALDH1A1’dir. ALDH1
ve ALDH3A1 NADPH antioksidantı tarafından doxorubicin ve paclitaxel ilaçlarına direnç 4. Kanser kök hücrelerin patolojisi
veya serbest radikaller ile oluşan oksidatif gelişmesine yol açtığı gösterilmiş. Notch ve onların nishleriyle olan
sinyal yolağın siRNA kullanılarak inhibe edilen
strese hücresel cevapta rol oynamaktadır. Bu
yüzden ALDH aktivitesi hücre radyoduyarlılığın akciğer kanserinde Gefitinibe direnç geliştiği etkileşimlerinin moleküler
düzenlenmesinde önemli olabileceği, belirlenmiştir. Akciğer kanserinde Notch sinyal mekanizmalarının ortaya
yolağın aktivasyonu EMT geçişini hızlandırdığı ve
ALDH3A1 ekspresyonu insan gliomalarında konması yeni kanser
radyoduyarlılıkta ve saldırganlık durumlarında epidermal büyüme faktör reseptörü inhibitörü tedavilerinin ortaya
önemli derecede artış göstermektedir. ALDH1A1 olan Gefitinibe direnç geliştiği rapor edilmiştir. çıkarılmasında ümit verici
ve ALDH3A1 izoformları kanser hücrelerinde Kolon kanserinde KRAS mutasyonların EGFR olacağı unutulmamalıdır.
kemoterapotik ajanların farklı metabolize inhibitörlerine yanıtın alınamamasına- tedaviye
olmasına sebep olmaktadır. yanıt alınamamasına yol açtığı bildirilmiştir.
6. Mikroçevresel uyarılar
3.Serbest Oksijen Radikallerin Salınımı ve
DNA Hasar Yanıtının Gelişimi Kanser kök hücrelerinde çeşitli mikroçevresel
Kanser kök hücreleri DNA hasarından birkaç faktörler tanımlanmıştır. Bunlar arasında; KAYNAKLAR
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin
farklı mekanizmayla korunabiliyorlar: Birkaç • Otokrin sinyaller, 2013;63(January (1)):11–30.
çalışmada kanser kök hücrelerin DNA tamir • ECM, Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
2011;144(März (5)):646–74.
sürecinde aktive olduğu gösterilmiştir. Son • Fizikokimyasal faktörler (oksijen, gıda katkı Cillo C, Dick JE, Ling V, Hill RP. Generation of drug-resistant variants in metastatic
bulgular meme kanser kök hücrelerinde ve fare maddeleri, doku pH) bulunmaktadır. B16 mouse melanoma cell lines. Cancer Res 1987;47(May (10)):2604–8.
Lee AJX, Endesfelder D, Rowan AJ, Walther A, Birkbak NJ, Futreal PA, et al.
meme bezleri kanser kök hücrelerinde daha Chromosomal instability confers intrinsic multidrug resistance. Cancer Res
fazla RAD51 bölgesi olduğu ve daha az γ-H2A.X Birkaç bulgu bize kanser kök hücrelerin özelliklerini 2011;71(March (5)):1858–70.
Beà S, Valdés-Mas R, Navarro A, Salaverria I, Martín-Garcia D, Jares P, et al.
olduğunu göstermiştir. Zhang ve arkadaşları ve tedavide direnç gelişimini mikroçevre Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma.
p53’ü eksik fare meme bezlerinin kanser kök stimülasyonunun etkilediğini ortaya koymuştur. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110(November (45)):18250–5.
Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, et
hücrelerinin DNA hasarında bazı genlerin • interleukin-1 (IL-1), al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion
ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir. (Nek1, • interleukin-6 (IL-6), sequencing. N Engl J Med 2012;366(10):883–92.
Hwang-Verslues WW, Kuo W-H, Chang P-H, Pan C-C, Wang H-H, Tsai S-T, et
Brca1, Chek1, Hus1, Ung, Xrcc5, Sfpq, and al. Multiple lineages of human breast cancer stem/progenitor cells identified by
Uhrf1) Süperoksit dismutaz, glutation peroksidaz • interleukin-8 (IL-8), profiling with stem cell markers. PLoS ONE 2009;4(12):e8377.
Navin N, Hicks J. Future medical applications of single-cell sequencing in cancer.
ve katalaz CD44+CD24− meme kanser kök • chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (CXCL12), Genome Med 2011;3(5):31.
hücrelerinde ROS salgısını artmasına sebep • chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2), PDGF, Notta F, Mullighan CG, Wang JCY, Poeppl A, Doulatov S, Phillips LA, et al.
Evolution of human BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia-initiating cells. Nature
olduğu gösterilmiş. ROS salgısının kanser kök • TGF-,tumor necrosis factor-alpha (TNF), 2011;469(January (7330)):362–7.
hücrelerinde radyodirence yol açtığı CD44 yüksek • epidermal growth factor (EGF),