Page 3 - BİOMEDYA SAYI 3
P. 3

www.biomedya.com




        10. Kanser kök hücrelerinin,  yine sağlıklı kök   ekpresyon durumunun, tümörlerde radyasyon     • vascular endothelial growth factor (VEGF)
            hücrelerde olduğu gibi sıklıkla dormant fazda   terapisine dirençle ilişkili olduğu gösterilmiştir.  • fibroblast growth factor (FGF)
            bulunması da tedaviye  dirençte önemli bir
            mekanizmadır.                               4. Otofaji
        11. Normal erişkin kök hücrelerde ekspresyonu       Otofajinin hücre homeostasisinin sağlanmasında   STAT3/NF-β aktivasyonu  IL-6 sinyal yolağı
            yüksek olarak bulunan ALDH1 (Aldehid          önemli rol oynadığını bilmekteyiz. Ayrıca     tetiklediği ve HER2 (+) meme  kanserinde kanser
            dehidrojenaz 1)’in, kanser kök hücreleri için de    otofajinin kanser kök hücrelerindeki etkileri   kök hücrelerin  popülasyonunda  trastuzumab
            selektif bir markır olduğu bilinmektedir.     prostat, melanoma ve küçük  olmayan hücre dışı   direnci geliştiği rapor edilmiştir.
        12. Normal kök hücrelerde aktif olarak  eksprese   akciğer kanserlerinde gösterilmiştir. Otofajinin   • normobaric Carbogen
            edilen ve erişkin dokularda baskılanan Notch,   ALDH1 pozitif meme kanser hastalarında      • Nicotinamide
            Wnt, Hedgehog gibi genlerin  kanser kök       yüksek olduğu gösterimiştir. Ayrıca bu çalışmada   • Nitroimidazole
            hücrelerinde aktive olduğu da bilinmektedir.  otofajinin atasal hücrelerin korunmasında     • 5-nitroimidazoles
                                                          ve tümörogenesite için de gerekli olduğu
        Kanser Kök Hücrelerinin İzolasyonu                belirtilmiştir. Bunun dışında otofajinin pankreatik
        ve Tanımlanması                                   duktal karsinomalarda özellikle hipoksit çevrede
        Kök hücre biyolojisi alanındaki geleneksel        tümör başlangıcı olan hücrelerin sağ kalımında
                                                          araya girdikleri rapor edilmiştir. Otofaji indükleyici
        çalışmalar hematopoetik kök hücreler üzerine      faktörlerden biri olan NRP2’nin, prostat ve     SONUÇ
        odaklanmıştır. Çünkü hematopoetik kök hücreler    pankreas kanserlerinde kemoterapiye direnç
        için belirleyici olarak iyi tanımlanmış hücre yüzey   gelişmesine yol açtığı gösterilmiş.
        molekülleri bulunmaktadır.                                                                        1.  Son zamanlardaki çalışmalar

                                                        5. Gelişmiş Sinyal Yolaklarının Aktivasyonu           kanser kök hücrelerine
        Kanser Kök Hücrelerin Terapi Direnç                Canonical wingless-type MMTV integration           özgü sinyal yolaklarının
        Mekanizmaları                                     site family (WNT),  Notch signaling, Hedgehog       inhibisyonuna yönelik ilaçların
        1.ABC transporterlar                              yolaklarının sürekli aktivasyonu önemli bir sorun   geliştirilebileceği,
           ABC proteinlerinin üç önemli üyesi olan 1, 2   oluşturabilmektedir. CD133+ glioblastoma
          ve 3 önemli rol alir. Bunların ekspresyonlarının   kanser kök hücrelerinde Notch ve Hedgehog    2.  Terapilerin biyolojik temelini
          artması sürekli ilaç emilimi ve direnç gelişimiyle   sinyal yolakların çeşitli farmakolojik ajanlarla
          sonuçlanır.                                     inhibisyonunda telozolomide ilacına direnç          ortaya koymak için kanser kök
                                                          geliştiği gösterilmiştir. Wei ve ark.  CD133        hücrelerine özgü markerlerin
        2.Aldehyde dehydrogenase aktivitesi               kanser kök hücre reseptörlerin önemini glioma       araştırılması gerektiği,
           ALDH ailesi proteinleri inraselüler aldehitlerin   kanser kök hücrelerinde ve CD133- kök hücre
          oksidasyonunda rol oynayan enzimlerin katalitik   olmayanlarla karşılaştırdıklarında CD133’ün direkt   3.  Markerler ve kanser kök
                                                          olarak PI3K sinyal yolakta p85 sub domainle
          aktivatörleridir. Bu enzimler kanser kök hücre                                                      hücrelerine spesifik ilaçların
          ve normal hücre farklılaşmasında ve hücrelerin   etkileştiği ve bu sinyal yolağın aktivasyonuna
          korunmasında rol oynarlar. Bu gruptan en        yol açtığını göstermişlerdir. CD133+ NSCLC kök      geliştirilmesi,
                                                          hücrelerinde PI3K sinyal yolağın inhibisyonuyla
          çok çalışılmış olan tip ALDH1A1’dir. ALDH1
          ve ALDH3A1 NADPH antioksidantı tarafından       doxorubicin ve paclitaxel ilaçlarına direnç     4.  Kanser kök hücrelerin patolojisi
          veya serbest radikaller ile oluşan oksidatif    gelişmesine yol açtığı gösterilmiş. Notch           ve onların nishleriyle olan
                                                          sinyal yolağın siRNA kullanılarak inhibe edilen
          strese hücresel cevapta rol oynamaktadır. Bu
          yüzden ALDH aktivitesi hücre radyoduyarlılığın   akciğer kanserinde Gefitinibe direnç geliştiği     etkileşimlerinin moleküler
          düzenlenmesinde önemli olabileceği,             belirlenmiştir. Akciğer kanserinde Notch sinyal     mekanizmalarının ortaya
                                                          yolağın aktivasyonu EMT geçişini hızlandırdığı ve
          ALDH3A1 ekspresyonu insan gliomalarında                                                             konması yeni kanser
          radyoduyarlılıkta ve saldırganlık durumlarında   epidermal büyüme faktör reseptörü inhibitörü       tedavilerinin ortaya
          önemli derecede artış göstermektedir. ALDH1A1   olan Gefitinibe direnç geliştiği rapor edilmiştir.   çıkarılmasında ümit verici
          ve ALDH3A1 izoformları kanser hücrelerinde      Kolon kanserinde KRAS mutasyonların EGFR            olacağı unutulmamalıdır.
          kemoterapotik ajanların farklı metabolize       inhibitörlerine yanıtın alınamamasına- tedaviye
          olmasına sebep olmaktadır.                      yanıt alınamamasına yol açtığı bildirilmiştir.

                                                        6. Mikroçevresel uyarılar
        3.Serbest Oksijen Radikallerin Salınımı ve
          DNA Hasar Yanıtının Gelişimi                      Kanser kök hücrelerinde çeşitli mikroçevresel
           Kanser kök hücreleri DNA hasarından birkaç       faktörler tanımlanmıştır. Bunlar arasında;  KAYNAKLAR
                                                                                                        Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin
          farklı mekanizmayla korunabiliyorlar: Birkaç   • Otokrin sinyaller,                           2013;63(January (1)):11–30.
          çalışmada kanser kök hücrelerin DNA tamir     • ECM,                                          Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
                                                                                                        2011;144(März (5)):646–74.
          sürecinde aktive olduğu gösterilmiştir. Son   • Fizikokimyasal faktörler (oksijen, gıda katkı   Cillo C, Dick JE, Ling V, Hill RP. Generation of drug-resistant variants in metastatic
          bulgular meme kanser kök hücrelerinde ve fare   maddeleri, doku pH) bulunmaktadır.            B16 mouse melanoma cell lines. Cancer Res 1987;47(May (10)):2604–8.
                                                                                                         Lee AJX, Endesfelder D, Rowan AJ, Walther A, Birkbak NJ, Futreal PA, et al.
          meme bezleri kanser kök hücrelerinde daha                                                     Chromosomal instability confers intrinsic multidrug resistance. Cancer Res
          fazla RAD51 bölgesi olduğu ve daha az  γ-H2A.X   Birkaç bulgu bize kanser kök hücrelerin özelliklerini   2011;71(March (5)):1858–70.
                                                                                                        Beà S, Valdés-Mas R, Navarro A, Salaverria I, Martín-Garcia D, Jares P, et al.
          olduğunu göstermiştir. Zhang ve arkadaşları   ve tedavide direnç gelişimini mikroçevre        Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma.
          p53’ü eksik fare meme bezlerinin kanser kök   stimülasyonunun etkilediğini ortaya koymuştur.  Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110(November (45)):18250–5.
                                                                                                        Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, et
          hücrelerinin  DNA hasarında bazı genlerin     • interleukin-1 (IL-1),                         al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion
          ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir. (Nek1,   • interleukin-6 (IL-6),                    sequencing. N Engl J Med 2012;366(10):883–92.
                                                                                                         Hwang-Verslues WW, Kuo W-H, Chang P-H, Pan C-C, Wang H-H, Tsai S-T, et
          Brca1, Chek1, Hus1, Ung, Xrcc5, Sfpq, and                                                     al. Multiple lineages of human breast cancer stem/progenitor cells identified by
          Uhrf1) Süperoksit dismutaz, glutation peroksidaz   • interleukin-8 (IL-8),                    profiling with stem cell markers. PLoS ONE 2009;4(12):e8377.
                                                                                                        Navin N, Hicks J. Future medical applications of single-cell sequencing in cancer.
          ve katalaz CD44+CD24− meme kanser kök         • chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (CXCL12),   Genome Med 2011;3(5):31.
          hücrelerinde ROS salgısını artmasına sebep    • chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2), PDGF,   Notta F, Mullighan CG, Wang JCY, Poeppl A, Doulatov S, Phillips LA, et al.
                                                                                                        Evolution of human BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia-initiating cells. Nature
          olduğu gösterilmiş. ROS salgısının kanser kök   • TGF-,tumor necrosis factor-alpha (TNF),     2011;469(January (7330)):362–7.
          hücrelerinde radyodirence yol açtığı CD44 yüksek   • epidermal growth factor (EGF),
   1   2   3   4   5   6   7   8