Page 14 - BİOMEDYA SAYI 04

Küçük molekül inhibitörler tümör büyümesi ve Nanotaşıyıcıların ilaç salım sistemlerinde
fonksiyonunda gerekli olan spesifik molekülleri uygulanmasının çok sayıda avantajı bulunur. Kanser
inhibe eden tipte moleküllerdir. Bu inhibitörler için en ilaçlarının salımında, özellikle ilaçların toksik etkisini
dikkat çeken hedef, reseptör tirozin kinazlardır. Bu azaltmak ve çoklu ilaç dirençliliğinin önüne geçmek
tür küçük molekül inhibitörler hücre içi tirozin kinaz gibi çok önemli iki etki sebebiyle tercih edilirler. Bu
sinyal iletimine müdahele ederek hücresel prosesleri amaçla geliştirilen lipid, polimer ve inorganik bazlı
engellerler. olmak üzere farklı nanotaşıyıcı tipleri vardır. Polimerik
nanopartiküller, polimerik miseller, dendrimerler,
Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), HER2/ polimerzomlar, polimerik konjugatlar, lipozomlar,
neu ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) karbon nanotüpler, altın nanopartiküller en yaygın
reseptörleri başlıca tirozin kinazlardır . Klinik olarak çalışılan nanotaşıyıcı türleridir. Şimdiye kadar yapılan
2
onaylanmış çok sayıda inhibitör, tirozin kinaz üzerinden çalışmalardan alınan sonuçlar ışığında kanser ilacı
etki gösterir. BCR-ABL, c-KIT, PDGFR-β, Imatinib yüklenmiş nanotaşıyıcıların hedeflenmesi ile daha
yüksek seçiciklikte tedavi alternatifleri ortaya çıkmıştır.
tarafından inhibe edilen tirozin kinazlardır. EGFR
Kanserde inhibisyonunu sağlayan FDA onaylı diğer ajanlar Kanserde hedefleme için tümöre etkin şekilde ulaşmak
Gefitinib ve Erlotinib’dir.
İlaç Küçük molekül inhibitörler monoklonal antikorlardan gerekir. Nanotaşıyıcı tasarlanırken tümör biyolojisinin
dikkate alınması buna ulaşmak için çok önemli bir
basamaktır.
farklı olarak ağız yoluyla hastaya verilirler. Monoklonal
Hedefleme antikor üretiminde uygulanan üretim yöntemlerinin Gerek tümör bölgesindeki damarsal yapıdaki farklılıklar,
aksine maliyeti daha düşük kimyasal teknikler ile elde
gerekse tümör hücreleri yüzey reseptörlerindeki
edilirler, ancak spesifiteleri daha düşüktür . Ayrıca,
3,4
yarı ömürleri saatler düzeyinde olduğundan günlük
dozlar halinde uygulamak gerekir. değişiklikler taşıyıcı hazırlanırken göz önünde
bulundurulan parametrelerdir ve bunun sonucu olarak
Sevil Dinçer İşoğlu pasif ve aktif hedefleme olarak adlandırılan yaklaşımlar
Abdullah Gül Üniversitesi, Biyomühendislik Bölümü Hedefleyici kanser ajanının adına baktığımızda ilaç ortaya çıkar. Bu şekilde, hem nanotaşıyıcının
sevil.dincer@agu.edu.tr
türü ve hücresel hedefi hakkında fikir sahibi olabiliriz. boyutundan dolayı tümör bölgesinde fiziksel olarak
Monoklonal antikorlar “–mab” kökü ile biterken, küçük birikmesi sağlanır hem de direk hedeflemede
Kanser hücrelerinin bağışıklık moleküllerde ismin sonuna “–ib” kökü gelir. bahsettiğimiz moleküler hedeflerin dahil edildiği bazı
sisteminden çok iyi saklanarak hedefleyici ajanlar nanotaşıyıcılara bağlanarak tümör
ilerleme şansı bulmasından dolayı, Ayrıca, monoklonal antikorlarda bileşiğin kaynağını öldürücü moleküllerin hedef bölgeye seçimli olarak
uygulanan tedavi yönteminin bu belirten ek bir kök vardır, örneğin kimerik insan- daha yüksek miktarda ulaşması sağlanır. Şimdi bu
hücreleri sağlıklı olanlardan ayırması fare antikorunu ifade eden “-ximab”, insanlaştırılmış hedefleme türlerine değinelim.
beklenir. Hedeflemede amaç kanserli fare antikoru için “-zumab”, tamamen insansı antikor Pasif hedefleme ve EPR etkisi nedir?
için ise “-mumab” gibi. Hem monoklonal antikorlar,
hücrelerin büyümesi ve yayılmasında hem de küçük moleküllerin isminin orta kısmında EPR (enhanced permeability retention-arttırılmış
rol oynayan belli moleküllerin moleküler hedefi belirten başka bir kısım daha vardır; geçiş ve alıkonma) etkisi ile ilaç aktarımı “pasif
engellenmesiyle kanserin örneğin, “-ci-“ dolaşım sistemi hedefli, “-tu-“ tümör hedefleme” olarak adlandırılır (Şekil 1). EPR etkisi
durdurulmasıdır. Bu yaklaşım hedefli monoklonal antikorları ifade ederken, “-tin- ilk kez Matsumura ve Maeda tarafından 1986 yılında
9
geleneksel kemoterapiden farklık “ tirozin kinaz inhibitörü, “-zom-“ ise proteazom tanımlanmıştır .
inhibitörünü hedefleyen küçük moleküller için kullanılır
gösterir. Çünkü kemoterapi hastalıklı (bevacizumab, cetuximab, bortezomib, imatinib gibi) . Tümörlerin birçoğundaki damarsal geçirgenlik artan
5
hücreler üzerinde etki gösterirken besin ve oksijen ihtiyacı sebebiyle daha yüksektir.
sağlıklı olanlara da zarar verir. Bu reseptörlerin yanı sıra, hücre yüzey belirteçlerine Normal damar yapılarında 2 nm’den büyük moleküller
(CD20, CD33, CD52) yönelik antikorlar, özellikle sıkı bağlantılar nedeniyle endotel hücreler arasından
Kanserde ilaç hedeflenmesini nanoteknolojik yaklaşımı lenfoma ve lösemi hücrelleri üzerinde bulunan geçemezler.
da düşünerek iki gruba ayırabiliriz . Doğrudan hedeflenmiş tedavilerden ilk uygulananlar arasında yer
1
hedefleme olarak isimlendirebileceğimiz türde küçük almaktadır. Tümör bölgesinde ise, bu sıkı bağlantı bölgeleri
molekül inhibitörler ve monoklonal antikorlar hastaya bozulduğundan dolayı, 10-500 nm arası boyuttaki
direk uygulanır. Dolaylı hedeflemede ise ilaç yüklenmiş Buraya kadar bahsettiğimiz “doğrudan” hedefleme ile makromoleküller dokuya geçebilir ve tümör dokusunda
nanotaşıyıcılar, hedefleyici ajanlar ile birlikte kullanılır. yapılan tedaviler ile oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir. birikir. Bunun yanı sıra, bu bölgelerde bozulmuş
Şimdi bu yaklaşımları yakından inceleyelim. lenfatik boşaltım nedeniyle de biriken moleküllerin
Imatinib, kronik miyeloid liösemi üzerinde çok büyük sistem dışına çıkması zorlaşır.
Doğrudan hedefleme etki göstermiş, rituximab, sunitinib ve trastuzumab
Hedeflenmiş tedavide kanserin ilerlemesi tümör ise sırasıyla non-Hodgkin lenfoma, böbrek kanseri Tümör bölgesindeki damarsal yapının bu özelliklerinden
büyüme ve gelişmesi için gerekli spesifik moleküllerin ve meme kanseri gibi türlerin tedavisinde çok iyi faydalanılarak pasif hedefleme gerçekleşir. Bu çok
engellenmesi ile bloke edilir. Bu moleküllerden bazıları sonuçlar vermişlerdir . Bu şekilde hastanın yaşam dikkat çekici özellik, tümör-hedefli kemoterapide bir
6-8
normal dokularda bulunan moleküller olmasına karşın, süresinin uzatılmasının yanı sıra, hedeflenmiş bu tedavi dönüm noktası olarak kabul edilir ve antikanser ilaç
tümör hücrelerinde miktar olarak daha fazla sayıda türlerinden bazılarının geleneksel kemoterapiden geliştirilmesinde oldukça ümit vericidir .
10
veya mutasyona uğramış olabilirler. Hedeflenmiş daha az toksik olması sebebiyle, antikanser tedavinin
kanser ajanları genel olarak monoklonal antikorlar ve uygulanamadığı hastalar için bir tedavi alternatifi Pasif hedefleme yoluyla aktivite gösteren
küçük molekül inhibitörler olarak sınıflandırılır . sunmaktadır . nanotaşıyıcılar ilke kez 1980’li yılların ortalarında
2
2
klinik aşamaya ulaşmıştır. Lipozom ve polimer-
Monoklonal antikorlar ve küçük Nanotaşıyıcılar ile (dolaylı) hedefleme protein konjugatı halindeki ilk ürünler 1990’lı yılların
molekül inhibitörler Nanoteknoloji sahip olduğu üstünlükler ile sağlıklı ortalarında ticarileşmiştir (Örneğin Doxil/Caelyx, DOX
Hedeflenmiş kanser tedavisinde monoklonal antikorlar doku ile kanserli olanın birbirinden ayırdedilme taşıyan PEG-lipozom).
hücre yüzeyindeki antijenlere bağlanırlar. Rituximab, özelliğine sahip sistemlerin geliştirilmesi ile ilgili önemli
FDA tarafından 1997’de onaylanan hedeflenmiş kanser potansiyele sahiptir. Nanoteknoloji sağlık alanında Pasif hedefleme klinikte uygulama bulmuş olmasına
tedavisine yönelik ilk monoklonal antikor özelliğinde uygulandığında nanotıp adını alır ve bu alanda karşın, bazı tümörlerde damar geçirgenlikleri farklı
ilaçtır. Tirozin kinaz aktivitesi gösteren küçük molekül kanser tanı/tedavisinde nano ölçekte tasarlanmış olduğundan EPR etkisi ile taşınım gerçekleşmeyebilir.
inhibitörler ise hücre içi moleküllere bağlanarak tümör parçacıklardan yararlanılır. Biz burada tedavi amacıyla Bu nedenle nanotaşıyıcının aktif hedeflenmesi
hücrelerini hedeflemiş olurlar. çalışılmakta olan nanotaşıyıcılara değineceğiz. yaklaşımı ortaya çıkmıştır.

14