Page 15 - BİOMEDYA SAYI 04

www.biomedya.com

Kullanılan moleküler hedeflere yönelik ilk yaklaşımda
antikor, protein, peptid, aptamer, şeker veya küçük Sonuç
moleküller (EGFR, folik asit, transferrin reseptörleri) Günümüzde geleneksel kemoterapi kanser tedavisinde
gibi ligandlar nanotaşıyıcının yüzeyine uygun bir halen uygulanmakta olan önemli bir yöntem olmasına
kimyasal yöntem ile bağlanır ve reseptör-aracılı karşın, uygulanan formülasyonlar, farmakokinetik ve
endositoz ile sağlıklı hücrelere zarar vermeden kanserli ilaç dirençliliği ve hastaya yan etkiler gibi problemler
hücre içine alınır . Bu yaklaşım EPR etkili pasif düşünüldüğünde tam anlamıyla tatmin edici sonuç
12
hedefleme ile birlikte tamamlayıcı bir tedavi yöntemi vermediği aşikardır. Daha seçici tedavilere duyulan
olarak kabul edilir. ihtiyaç sebebiyle, çalışmalar hedeflenmiş tedavi
ajanlarının tasarımına yönelmiş, tümör büyümesi ve
Bunların yanı sıra, literatürde hyaluronik asit, biotin, farklılaşmasında rol oynayan biyolojik mekanizmaları
albümin gibi moleküllerin de ligand olarak kullanıldığını hedef alan antikanser ajanlar uygulanmaya
gösteren çalışmalara rastlanmaktadır 14-16 . başlanmıştır.
Ligand seçimi ile ilgili moleküler hedeflere yönelik
ikinci yaklaşım ise, tümörü besleyen kan damarlarının
Şekil 1. Tümöre nanotaşıyıcı vasıtasıyla ilaç hedeflenmesidir . Yeni damarların oluşumu sırasında Nitekim, klinik olarak onaylanmış durumda olan ve
12
taşınmasında pasif ve aktif hedefleme. Macmillan tümör dokudan anjiyogenezi uyaracak farklı büyüme direk hedefleme olarak da adlandırılabilen antikanser
Publishers Ltd. izniyle alınmıştır: [Nature faktörleri salınır. Nanotaşıyıcının direk olarak bu ilaçlar, bu tür mekanizmalar üzerinden etkinlik
Nanotechnology] (11), copyright 2015. damarlara hedeflenmesi besin ve oksijen desteğini göstermektedir. Diğer önemli yaklaşım ise, sitotoksik
ilaçların bir nanotaşıyıcı ile taşınarak, pasif ve aktif
buna bağlı olarak da bu yapının bozulmasında hedefleme yardımıyla tümör bölgesine iletilmesidir.
Aktif hedefleme nedir? destekleyici etki yapabilir. Nanotaşıyıcıların kanser tedavisinde kullanımı özellikle
Daha önce de belirtildiği gibi tümörün besin ihtiyacı ilaç direncinin azaltılması açısından mevcut hedefleme
sağlıklı dokuya göre daha da artar bu da hastalıklı Bu yaklaşımın bazı avantajları vardır. Nanotaşıyıcıların sistemlerine göre avantaj sunmaktadır.
doku ve hücrelerde farklı reseptörlerin sayısını arttırır. damar dışına çıkması gerekmediği gibi, tümör
Tümörlü bölge genellikle sağlıklı ve kanserli hücrelerin bölgesindeki kan damarlarında bulunan reseptörlere
bir karşımı şeklinde olduğundan, bunları ayırdedebilen nanotaşıyıcının ulaşması da kolaydır. Bunun yanı sıra,
nanotaşıyıcıların tasarımı çok büyük önem taşır. Aktif damarı oluşturan endotel hücrelerin tümör hücrelerine Kaynaklar
hedeflemede, nanotaşıyıcı tümör hücre yüzeylerinde göre mutasyona daha dayanıklı olmaları çoklu ilaç 1. Perez-Herrero E, Fernandez-Medarde A. Advanced targeted therapies
veya damar bölgesinde sağlıklı hücrelere göre daha direnci riskini düşürebilir. Burada moleküler hedef in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015: 93; 52–79.
fazla miktarda bulunan reseptörleri tanıyacak spesifik olarak kullanılabilecek anjiyogenik belirteçlerden 2. Gerber D. Targeted Therapies: A New Generation of Cancer
hedefleyici ligandlar ile kaplanır . Bu şekilde antikanser bazıları vasküler endotel büyüme faktörü reseptörü Treatments, American Family Physician. 2008; 77(3):311-319.
12
ajanın sitotoksik etkisi arttırılmış, sağlıkı dokuya olan (VEGFR), vasküler hücre adezyon molekülü-1 3. Tanner JE. Designing antibodies for oncology. Cancer Metastasis Rev.
2005; 24(4):585-598.
yan etkiler ise en aza indirilmiş olur. Nanotaşıyıcı reseptörü ((VCAM-1)R), matriks metaloproteinazlar 4. Imai K, Takaoka A. Comparing antibody and small-molecule therapies
12
üzerinde yapılan bu değişiklik aktif hedefleme (MMP) ve αβ-integrinlerdir . for cancer. Nat Rev Cancer. 2006; 6(9):714-727.
sağlamakla birlikte, sitotoksik ilaçların tedavi edici Geleneksel kemoterapinin yan etkilerini en aza indirme 5. My Cancer Genome web site. https://www.mycancergenome.org/
content/molecular-medicine/overview-of-targeted-therapies-for-
etkisini arttırır ve çoklu ilaç dirençliliğini azaltır . amacıyla, nanotaşıyıcılara hedefleme yaklaşımı cancer/. Published April 26, 2016. Accessed May, 2016.
13
Seçiciliğin artması için, yüzeyde bulunan antijen veya uygulanması ile kullanımına yönelik özellikle son 10 6. Romond EH, Perez EA, Bryant J, ve ark. Trastuzumab plus adjuvant
reseptörün normal hücrelere göre daha fazla sayıda yılda çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J
Med. 2005; 353(16):1673-1684.
olması gerekir. Nanotaşıyıcıya bağlı ligandın reseptörü içerisinde özellikle lipozomal taşıyıcılar klinik aşamaya 7. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, ve ark. Erlotinib plus gemcitabine
ile bağlanması sonucu reseptör-aracılı endositoz ile ulaşabilen sayılı örneklerdendir . EGFR ile hedeflenmiş compared with gemcitabine alone in patients with advanced
17
hücreye alım gerçekleşebilir ki (Şekil 1) bu, ilacın hücre DOX yüklü lipozomlar (Doxil ) metastatik yumurtalık pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of
®
Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007; 25(15):1960-1966.
içine salınmasında çok önemlidir. kanseri ve ileri evre Kaposi sarkomunda uygulanmak 8. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, ve ark. Direct evidence that
üzere onaylanmış formülasyonlardan biridir. the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in
Aktif hedeflemede moleküler hedef ve human rectal cancer. Nat. Med. 2004; 10(2):145-147.
ligandlar Hedefleyici ligand nanotaşıyıcıya nasıl 9. Matsumura Y, Maeda H. A new concept for macromolecular
therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic
Nanotaşıyıcıların hedeflenmesinde kullanılan moleküler bağlanır? accumulation of proteins and the antitumor agents. Cancer Res.
hedefler için örnekler Şekil 2 ile gösterilmektedir. Hedefleyici ajanları nanotaşıyıcı yüzeyindeki reaktif 1986: 46; 6387–6392.
Bunlar iki gruba ayrılabilir; kanser hücrelerinin gruplara bağlamak için kovalent ve kovalent olmayan 10. Fang J, Nakamura H, Maeda H. The EPR effect: Unique features of
tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations
yüzeyinde yüksek miktarda ifade edilen reseptörler ve konjugasyon olarak sınıflandırılan çok sayıda yöntem and augmentation of the effect. Advanced Drug Delivery Reviews.
tümör dokusunu besleyen damarlarda yüksek miktarda bulunmaktadır. Kovalent bağlanmada, ligand ve 2011, 63, 136–151.
ifade edilen reseptörler . nanotaşıyıcı arasında, tiyol-tiyol, primer amin-primer 11. Peer D, Karp JM, Hong S, ve ark. Nanocarriers as an emerging
12
platform for cancer therapy. Nature Nanotechnology. 2007: 2(12);
amin, karboksilik asit-primer amin, maleimid-tiyol, 751-776.
hidrazid-aldehit, primer amin-aldehit grupları arasında 12. Martinez-Carmona M, Colilla M, Vallet-Regí M. Smart Mesoporous
bağlanmalar yoluyla hedeflenmiş taşıyıcı elde edilir. Nanomaterials for Antitumor Therapy. Nanomaterials 2015: 5(4);
1906-1937.
Bu reaksiyonlar sonrasında, taşıyıcı ve hedefleyici 13. Steichen SD, Caldorera-Moore M, Peppas N. A review of current
ajan arasında fonksiyonel gruplara bağlı olarak, amid, nanoparticle and targeting moieties for the delivery of cancer
tiyoeter, disülfit gibi karakteristik kovalent bağlar therapeutics, Eur. J. Pharm. Sci. 2013: 48; 416–427.
oluşur . 14. Choi KY, Saravanakumar G, Park JH, Park K. Hyaluronic acid-based
18
nanocarriers for intracellular targeting: interfacial interactions with
proteins in cancer. Colloids Surf. B. 2012: 99; 82–94.
Hedefleyici ajanın nanotaşıyıcı ile tamamen fiziksel 15. Na K, Bum Lee T, Park KH, Shin EK, Lee YB, Choi HK. Self-assembled
biraraya gelme yoluyla bağlandığı kovalent olmayan nanoparticles of hydrophobically-modified polysaccharide bearing
yaklaşımın avantajı, kullanılan kimyasal veya uygulanan vitamin H as a targeted anti-cancer drug delivery system. Eur. J.
Pharm. Sci. 2003; 18: 165–173.
işlemlerin muhtemel bozucu etkilerinin en aza indirilmiş 16. Frei E. Albumin binding ligands and albumin conjugate uptake by
olmasıdır. Ancak, bu tür bağlanma kovalent kadar cancer cells. Diabetol. Metab. Syndr. 2011: 3; 11.
güçlü olmadığı gibi bu reaksiyonun kontrolü oldukça 17. Kumari P, Ghosh B, Biswas S. J Drug Target. 2016: 24(3); 179–191.
zor ve tekrarlanabilirliği düşüktür. Sonuçta elde edilen 18. Werengowska-Ciecwierz K, Wisniewski M, Terzyk AP, ve ark.
yapıdaki ligand oryantasyonunun gerektiği gibi olmayışı Chemistry of Bioconjugation in Nanoparticles-Based Drug Delivery
System. Advances in Condensed Matter Physics. 2015, Article ID
da diğer bir problemdir. Tüm bu sebeplerden dolayı, 198175, 1-27.
nanotaşıyıcı-ligand bağlanmasında kovalent bağlanma
yaklaşımı tercih edilmektedir.
Şekil 2. Nanotaşıyıcıların aktif hedeflenmesinde
kullanılan hedef moleküller. 12