Page 20 - BİOMEDYA SAYI 31

20 BİYOTEKNOLOJİ VE YAŞAM BİLİMLERİ GAZETESİ Mart - Nisan 2021 www.biomedya.com

CAR-T VE CAR-NK

HÜCRELERİ

2018 NOBEL TIP ÖDÜLÜ

Fatma Nur MUTLU

CAR-T ve CAR-NK Hücreleri CAR-T hücreleri yıllarca vücutta kalma
T hücreleri, bağışıklık yanıtında kabiliyetine sahiptir. Bu da ileride tekrar
oldukça önemli olan bağışıklık sistemi kanserin nüks etme durumuna karşı
hücreleridir. T hücreleri, enfekte olmuş bir önlemdir. Bu hücreler kanserleşme
hücreleri veya tümör hücrelerini yok sürecinin ilk aşamasında kanser
etmek için vücut içerisinde dolaşır. hücreleri ile savaşarak kontrolsüz
Bir hastalıkla karşılaşıldığı zaman çoğalan hücrelerin daha fazla çoğalması
enfeksiyonu ortadan kaldırır ve T bellek ve göç etmesine engel olurlar. 1-4
hücreler bu enfeksiyon faktörlerini
bellekleri içerisinde tutar. Bunun amacı CAR-T hücre tedavisi genellikle
tekrar hastalık etkeni ile karşılaşıldığında hematolojik kanser türlerinde kullanılır.
hızlı antikor oluşturarak enfeksiyon ve Bunlar; Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL),
hastalık etkeninin daha çabuk ortadan Kronik Lenfoblastik Lösemi (KLL),
kaldırılmasıdır. 1-2-3 Lenfome ve Multipl Miyelom (Kemik
iliği kanseri). Hematolojik olmayan,
Bağışıklık sisteminin iyi bir savaşçısı solid kanserlere göre hematolojik
olan T hücreleri, kanser hücreleri ile kanserlerde başarı şansı daha yüksektir.
normal bir şekilde mücadele edemez. Çünkü solid kanserler için tek tek
Çünkü kanser hücreleri bağışıklık sistemi tümör antijenlerinin tanımlanması
elemanlarından saklanabilir ve bu ve CAR-T hücrelerinin kana değil
sayede kaçabilirler. Hatta bazı durumlar direkt olarak tümör dokusu çevresine
vardır ki bağışıklık hücrelerini kendileri verilmesi gerektiğinden dolayı daha
Şekil-2
için kullanırlar. Bahsettiğimiz gibi T zahmetli ve daha maliyetli bir işlemdir.
(Şekil 1 ve 2’ de CAR-T Hücre yapısı gösterilmiştir.)
hücreleri oldukça mücadeleci hücrelerdir Gelecek yıllarda CAR-T hücrelerinin
fakat sorun kanser hücrelerini solid tümörlerde başarı oranının
tanıyamamalardır. CAR-T hücre terapisi CAR-T Hücreleri, antijen tanıyan kısım hücre görevi gören yapay dendritik arttırılması için yeni ajanlar ve genetik
aslında bu sorunun çözümlenmesine ve tek zincirli değişken antikor parçası hücreleri ile T-hücrelerinin aktivasyonu mühendisliği uygulamaları ile yeni vektör
olanak sağlayan bir immünoterapidir. 1-2 (scFv) ‘ndan oluşan bir yapay füzyon sağlanır. CAR yapısını kodlayan gen, dizaynlarının, CRISPR/CAS9 yönteminin
proteinidir. ScFv, kanser hücresi gen aktarımı (transdüksiyon) süreci gelişmesiyle beraber daha etkili
İmmünoterapi, kişinin kendine ait olan üzerinde bulunan, kansere spesifik ile T-hücresinin genomuna retrovirüs, vektörlerin geliştirilmesi hedeflenebilir.
bağışıklık hücresi elemanlarının kanser olarak eksprese edilen antijeni tanır lentivirüs veya transpozon gibi CAR-T hücresinin hedef antijen
hücrelerinde yüksek spesifiteye sahip ve aktifleşerek hücre içerisine sinyal gen aktarma vektörleri ile transfer repertuvarı genişletilebilir. Bu sonuçlar
ve hedefe yönelik olarak kullanılmasıdır. göndermesi için bir T hücre reseptörü edilir. T hücreleri bu sayede ex-vivo sonunda hedefe yönelik tedavide bilim
CAR-T hücreleri ise laboratuvar olan CD3zeta parçası ve CD28 veya yeniden programlanır. Genetik olarak açısından çığır açan sonuçlar ortaya
ortamında (ex vivo) üretilmiş sentetik CD137 proteinleri ile birleştirilerek CAR-T modifikasyona uğratılan aktif T-hücreleri konabilir. 6-7
reseptörlerdir. Genetik mühendisliği hücrelerinin aktifleşme, çoğalma ve ex-vivo olarak daha fazla çoğaltılır.
uygulamaları ile CAR-T (Kimerik antijen hayatta kalma etkinliklerini arttırırlar. Hastaya CAR-T hücreleri verilmeden önce Genetik mühendisliği uygulamaları ile
reseptör T), T hücrelerine spesifik bir Sinyalleşme alanı sayılarına göre kemoterapi yoluyla lenfositleri azaltılır T hücrelerine eklenen CAR’lar kanser
proteini hedefleme başarısı sağlar. Bu birinci, ikinci ve üçüncü nesil olarak bu sayede hastaya hazırlama rejimi hücrelerinin ifade ettiği spesifik
hücreler kanser hücreleri üzerindeki adlandırılabilirler. Birinci nesil CD3zeta uygulanmış olur. CAR-T hücreleri damar antijenlerin tanınma spesifitesini
hedeflenen antijenleri spesifik olarak sinyalleşme proteinin içerirken ikinci yolu ile hastaya verilir.4 ve yeteneğini arttırırlar. Fakar CAR-T
tanıyarak kanser hücrelerini başarılı bir nesil CD3 zincirine ek olarak CD28 veya
şekilde ortadan kaldırma yeteneğine 4-1BB sinyalleşme proteinlerini içerebilir.
sahiptir. Bu hücreler hasta kişinin İkinci nesil CAR’lar daha güçlü sitokin
vücuduna verildiğinde sadece kanser üretme ve sitolitik kapasiteye sahiptirler
hücresini tanıyarak öldüren eğitimli ayrıca klinikte en çok tercih edilen ikinci
hücrelerdir. Ayrıca T hücreleri bireyden nesil sinyalleşme proteinleridir. Üçüncü
alınıp modifiye edildikten sonra nesil ise CD3zeta’ya ek olarak CD28 ve
tekrar aynı bireye verildiği için doku 4-1BB(CD137) proteinlerini birlikte taşırlar.
uyuşmazlığı gibi sorunların da önüne En yaygın olarak kullanılan sinyalleşme
geçilmiş olur. 1-4 alanları; CD3, CD28, 4-1BB, OX40 ve
ICOS’dur (kostimülatörler). Reseptörün
spacer (aralayıcı) ve transmembran
bölgeleri ise hücre dışında antijen
tanıyan domaini, sitoplazmik sinyal
proteinlerine bağlamaktadır. 2-3

CAR-T Hücreleri ex-vivo olarak üretme
sürecine başlanırken ilk olarak, hasta
bireyden T hücreleri aferez yoluyla Şekil-3
Şekil-1 toplanır ve ayrıştırılır. Antijen sunan
(Şekil-3’te CAR-T Hücre Terapisinin aşamaları gösterilmiştir.)