Moleküler Biyoloji ve Genetik
HLA-B27 Geni
Antijen sunulmasında kullanılan yüzey molekülleri majör doku uygunluk kompleksi molekülleri diğer adı ile HLA (İnsan lökosit antijeni: ilk olarak insanlarda lökositler üzerinde tanımlandığı için bu terim kullanılır.) molekülleridir. MHC, organizmanın en polimorfik genlerinin bulunduğu bölgedir.1
Bu genlerin kodlanmasını sağlayan bölge ise insan genomunun 6. Kromozomunun kısa kolunda (p) bulunan majör doku kompleksidir. Bu kompleks 4000 kilobazlık oldukça büyük bir gen kompleksidir. Bu kompleks üç ana sınıfa ayrılmıştır. Class II, Class I ve Class III.1
Class II’ de, HLA DP, DQ ve DR kodlanır. Bunlar antijen sunumunda görevli olan moleküllerdir. Class I’ de, HLA, A, B ve C kodlanır. Antijen sunumunda rol alırlar. Bunların yanında kodlanan E, F, G, H ve X moleküllerinin görevi tam olarak bilinmemesine rağmen NK hücrelerinin (Doğal öldürücü hücreler) fonksiyonlarında rol aldığı söylenir. Class III’ de HLA molekülleri kodlanmaz. İnflamasyonda son derece önemli olan TNF (Tumor Necrosis Factor), Kompleman 2, 4 (C 2, 4), Şaperon proteini olarak görev alan ve her yerde ifade edilen HSP70 ve Lenfotoksin kodlanır.1
İntrasitoplazmik yerleşim gösteren yabancı antijenleri MHC I molekülleri CD8+ sitotoksik T hücrelerine (CTL) sunarak organizmaya yabancı antijen tehdidinden korunmasını sağlar. Çekirdeğe sahip tüm hücrelerde MHC I eksprese eder. MHC II molekülleri fagosite edilen bakterileri CD4+ yardımcı T hücrelerine sunar. 1
HLA-B, CLASS I MHC molekülüdür. Tüm dokularda ekspresyonu olmasına rağmen en fazla ifade edildiği dokular; Akciğer, Lenf nodu ve dalaktır.2
HLA-B molekülünün alt tiplerinden biri olan HLA-B27 geni bir protein kodlama genidir. Yüzey proteini olan HLA-B27 molekülünü kodlar. HLA-B27’nin temel fonksiyonu, tümör antijenlerini, HIV, influenza ve daha birçok virüslerden gelen hücre içi intrasitoplazmik yabancı antijenlerin CD8+ sitotoksik T hücrelerine sunmaktır. Bu antijenler ER lümeninden üretilerek sunulmaktadır ve bağışıklık sistemi için merkezi bir role sahiptir. Heterodimer yapıdadır. Ağır zinciri (B) zara tutturulmuştur. Hafif zincir olan Beta-2- mikroglobulin (B2M geni tarafından kodlanmaktadır.) zar ile tam interaksiyon halinde değildir. HLA-B27 allelinin varlığı bölgeye göre değişim göstermektedir. Beyaz popülasyonda en sık görülen alleller arasındadır.10
Yapısında diğer (HLA-A2 gibi) HLA antijenlerine kıyasla farklı kalıntılar içermektedir. Bu kalıntılar sayesinde B cepli peptit bağlama oluğu oluşturmaktadır. 45.aminoasit konumunda bir glutamik asit kalıntısı ve 67.aminoasit konumunda bir sistein dahil olmak üzer B27 kalıntıları, B27 allelinin spesifitesine katkıda bulunmaktadır. Bağlı olarak bulunan peptitlerin 2.pozisyonunda ortak Arjinin kalıntısı tespit edilmiştir. Bu arjinin kalıntısı HLA-B27 için anchor rezidüe olduğu gösterilmiştir. Bu anchor rezidüe HLA-B27’nin özgüllüğüne katkıda bulunmaktadır. 10
Ayrıca 67.aminoasit konumunda sistein içeren HLA-B27’nin disülfir bağlı peptitler oluşturduğu gösterilmiştir. Aralarında disülfir bağı oluşturan B27’ler Beta-2m içermezler ve standart HLA-B27’den farklı konformasyonlar benimserler.
HLA-B27’nin birçok alt tipi de mevcuttur. HLA*B2702-2703-2704-2705-2706. Alt tiplerin özgünlükleri birbirinden farklıdır.3-7
HLA-B27, spondiloartropatiler olarak tanımlanan bir grup enflamatuvar artritin gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. 4-5-9
Kesin olarak mekanizması açıklanamasa da Ankolizan spondilit için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. AS’nin kalıtsallığı %30 HLA-B27’ye bağlı olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber hastalık sahibi olan bireylerde ekspresyon seviyesinin %90-95 olduğu görülmüştür. Bundan dolayı bireylerde HLA-B27 testi yapılmaktadır. Hastalık için tek gen HLA-B27 denilememektedir. AS’de birçok genin ve çevrenin rolü oldukça büyüktür. Erkeklerin prevelansı oldukça yüksektir ve hastalığın seyri daha şiddetlidir. AS’de omurgada bulunan omurların arasının ve pelvik kemiklerle omurganın birleştiği eklemlerde iltihaplanma meydana gelmektedir. İltihaplanma sonrası eklemlerde kemikleşme meydana gelir ve kişinin hayatını olumsuz yönde etkilemektedir.5-6-7-8-9
HLA-B27, akut anterior üveit (AAU) ile de sıkı ilişkisi saptanmıştır. Bu hastalığın otoimmün bozukluklardan dolayı meydana gelebileceği bildirilmiştir. Bazı virüsler üveit’e sebep olmaktadır (AIDS, Herpes vb). Üveit, gözün orta tabakasının şişerek tahriş olması anlamına gelmektedir.4
Kaynaklar:
- Yalcin, B. (2013). Major Doku Uygunluk Kompleksi (MHC) molekülleri: Genel özellikleri ve hastalıklar ile ilişkisi. Türkderm; 47: Özel Sayı 1: 12-7
- National Center for Biotechnology Information (NCBI)[Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; [1988] – [cited 2020 Dec 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3106
- Hülsmeyer, M., Fiorillo, M. T., Bettosini, F., Sorrentino, R., Saenger, W., Ziegler, A., & Uchanska-Ziegler, B. (2004). Dual, HLA-B27 subtype-dependent conformation of a self-peptide. The Journal of experimental medicine, 199(2), 271–281. https://doi.org/10.1084/jem.20031690
- National Center for Biotechnology Information (NCBI)[Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; [1988] – [cited 2020 Dec 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551523/
- McMichael, A., & Bowness, P. (2002). HLA-B27: natural function and pathogenic role in spondyloarthritis. Arthritis research, 4 Suppl 3(Suppl 3), S153–S158. https://doi.org/10.1186/ar571
- Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), {date}. World Wide Web URL: https://omim.org/allelicVariants/142830
- Kınıklı, G. (t, y). Spondiloartropatiler. Erişim Adresi: http://ichastaliklariromatoloji.medicine.ankara.edu.tr/
- U.S National Library of Medicine. Ankylosing spondylitis. Erişim Adresi: https://medlineplus.gov/ankylosingspondylitis.
- Bowness, P. (2015). HLA-B27. Annu. Rev. Immunol. 2015. 33:29–48 The Annual Review of Immunology is online at immunol.annualreviews.org. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032414-112110
Fatma Nur MUTLU