Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Moleküler biyoloji ve genetik modifikasyon teknoloji ve olanaklarının gelişmesi ve ucuzlaması yıllardır kemoterapiye sınırlı olan kanser tedavilerinde bir çağın kapanıp yeni bir çağın açılmasına sebep oldu. Kemoterapide kullanılan ilaçlar ile sadece kanserli hücrelerin değil; vücuttaki sağlıklı hücrelerinde ölmesinden dolayı bilim insanları kanserli hastaya özel kişisel terapi teknikleri geliştirmek üzere yoğun çaba gösteriyorlar. Bu girişimlerden en umut verici sonuçlar alınan biri de ‘Genetiği Değiştirilmiş CAR-T Hücre Terapisi’...

Genetiği değiştirilerek yüzeyinde Kimerik Antijen Reseptörü (Chimeric Antigen Receptor-CAR) üretmesi sağlanan hastanın kendi T hücreleri ile sadece kanserli hücreleri tanıyıp öldürebilen eğitimli hücreler geliştiriliyor. CAR-T hücreleri ile kanserli hastalar üzerinde gerçekleştirilen ilk klinik çalışmalarda, kanserin geriletilmesinde umut verici gelişmeler edinildi. Bilhassa CD19 molekülü üreten B hücrelerindeki kanser türlerinde CD19’u  tanıyabilen CAR-T hücre  tedavisiyle sağlanan ilk klinik başarılar, diğer kanser türlerinde de aynı yaklaşımın kullanılması adına güven verdi. CAR-T hücreleri ile yapılan klinik tedavilerden çıkarılan derslerle, diğer hematolojik kanser veya solid tümör türlerinde de CAR-T hücrelerinin kullanılabilmesi için spesifik antijen bulma çalışmaları sürüyor.

CAR-T hücre tedavisinde kullanılan T hücreleri, kanserli hastadan izole edildiği için doku uyuşmazlığı gibi bir problem de ortadan kaldırılıyor. Genetiği modifiye edilmiş ve bir bakıma kansere karşı özel eğitilmiş CAR-T hücreleri, tekrar T hücresi alınan hastaya transfer edilerek, vücuttaki kanserli hücreleri spesifik olarak öldürmek için programlı halde kanda uzun yıllar dolaşıyor. Belirli bir antijene karşı geliştirilmiş CAR-T hücresi (örneğin CD19 antijenine karşı), o antijeni üreten tüm kanserli hücreleri tanıyabiliyor. İlk olarak CD19’a spesifik CAR-T hücreleri ile yapılan klinik çalışmalarda %90’a varan kanseri geriletme başarısı, genetiği değiştirilmiş T hücreleri ile kanser tedavisinin şu an çeşitli ülkelerde tedavi olarak kullanılmaya başlanmasına sebep oldu. Bu başarıyı takip eden diğer araştırmalar, farklı kanser türleri için de CAR-T hücresi geliştirme çalışmalarına hız verdi.Kimerik Antijen Reseptörleri (CARs), hücre yüzeyinde antijen tanıyan bir antikor parçasına sahiptir. Tek zincirli değişken antikor parçası (scFv), kansere spesifik antijeni tanıdığında aktifleşerek hücre içerisine sinyali gönderebilmesi için doğal T hücre reseptörünün sinyal yolunda bulunan CD3zeta parçası ile birleştirilmiştir. Böylelikle CAR-T hücresi, antijene duyarlı antikor başlığı (scFv) ile antijeni tanıyıp hücre içi sinyal yolağını aktifleştirerek çoğalmaya, sitokinler üretmeye ve tanıdığı hücreyi öldürebilmek için sitotoksik moleküler salgılamaya başlar.30 yıla yakın sürdürülmekte olan çalışmalarda çeşitli versiyonlarda CAR-T hücreleri geliştirildi. Kanserli hücreleri daha etkili tanıyıp öldürebilmesi için CD3zeta aktifleşme sinyal parçası ile birlikte CD28 veya CD137 proteinlerinin sinyal parçaları ile birleştirilerek ikinci ve üçüncü versiyon CAR-T hücreleri üretildi. İlk yapılan CAR-T hücreleri 16 yıldan fazla bir süre vücut içinde etkisini sürdürebildiği ve kanserli hücrelerin tekrar çoğalmasını önleyebildiği gösterildi. Bu kadar uzun süre vücut içerisinde dolaşabilen CAR-T hücreleri, geriletilmiş kanserlerin tekrar nüksetmesini ve vücuda yayılmasını önleyebilmesi açısından kemoterapi ilaçlarına kıyasla çok yararlı bir özellik olarak görülüyor.

Genetiği Modifiye Edilmiş CAR-T hücreleri ile yapılan klinik çalışmalar umut ışığı oldu!

Hematolojik (kan hücresi kökenli) B hücresi kanser hastalığına (B-ALL) sahip 32 yetişkin ve iki çocuk hasta üzerinde CAR-T hücre tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda %90’a varan tamamen iyileşme başarısı yakalandı (NCT01044069, NCT01626495).

İkinci ve üçüncü versiyon (CD3zeta-CD28 ve/veya CD137) genetik modifikasyonlar ile dayanılıklığı ve yaşama süresi uzatılan CAR-T hücreleri ile solid tümörlerin ve hematolojik diğer kanser türlerinin geriletilebilmesi için klinik çalışmalar da son hızla devam ediyor. Şu an Amerika’da ondan fazla enstitü ve klinik hastanelerde, Multiple Myeloma, Acute Myeloid Leukemia ve birçok solid tümörlere (Prostat kanseri, Glioma, Sarkoma, Pankreas kanseri) karşı sürdürülen tedavi çalışmaları, milyonlarca kanser hastasının tedavi olabilme umudunu canlı tutmaya devam ediyor…

Kaynak: Jackson H, Rafiq S, Brentijens R. Driving CAR-T cells forward. Nature Review. 2016