Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Bu rahatlatıcı ve güzel toprak kokusunun ilaç keşfi araştırmaları ile ortak noktasının olduğunu söylersem şaşırır mısınız?

Çevresel kaynaklı ilaç araştırmaları köken olarak çok eski zamanlara dayanmaktadır. Tarihsel gelişimi incelediğinde özellikle tıbbi önemi olduğu düşünülen bazı bitkilerin çeşitli hastalıkların iyileştirilmesinde eski dönemlerden beri kullanılıyor olması bugünkü etnobotanik temelli tedavi yöntemlerinin temelini oluşturmuştur. Günümüzden yaklaşık 3000 yıl önce Maya’ların sindirim yolu rahatsızlıklarının tedavisi amacıyla bazı tahılları kullanması, Çin imparatoru Shen Nung’un sıtma hastalığının tedavisinde bitkileri tercih etmesi ve eski Yunan’da Papaver somniferum’un acıların dindirilmesi yanı sıra anestetik olarak sağlık alanında kullanımı önemli tarihsel kayıtlardır. Bugün bile Avustralya’da yaşayan Aborjin kabilesi yerlileri çeşitli yaraların tedavisinde, baş ağrısı ve bağırsak rahatsızlıklarının iyileştirilmesinde bazı bitkileri kullanmaktadırlar. Çin, dünya genelinde bitki temelli geleneksel tıbbi tedavi yöntemlerinin en fazla kullanıldığı ülke konumundadır. 1806 yılında, Afyon bitkisinden izole edilen analjezik özelliğe sahip Morfin ticari olarak saflaştırılan ilk doğal kaynaklı üründür. Bu tarihsel kaynaklar incelendiğinde geleneksel olarak bitkilerin ilaç araştırmalarında uzun zamanlardan beri kullanıldığı görülmektedir. 

Penicillum notatum’dan Penisilinin keşfi, mikrobiyal kaynaklı ilaç araştırmalarının miladı kabul edilir. Bugün bile bazı enfeksiyon hastalıkların tedavisinde kullanılan Penisilinin keşfinden dolayı 1945 yılında Alexander Fleming, Howard Florey ve Ernst Chain Nobel tıp ödülüne layık görülmüşlerdir. Bu tarihten itibaren mikrobiyal kökenli yeni ilaç öncülü bileşiklerin keşfine yönelik araştırmalar hız kazanmıştır.

Bitkisel orjinli ilaç araştırmaları günümüzde halen devam etse bile, toprak kokusu ve yeni ilaç öncülü bileşik keşfi; özel bir mikroorganizma grubunu ortak paydada buluşturmaktadır. Ayrıca sentezledikleri uçucu özellikteki moleküllerin yağmur ile etkileşimi sonrası toprak kokusuna neden olan yine bu mikroorganizma grubudur. Peki, bu mikroorganizma grubu neden ilaç araştırmaları açısından diğer mikroorganizma grupları ile karşılaştırıldığında özel bir durumdadır? 

Bunun anlaşılabilmesi için bahsi geçen mikroorganizmaların biyolojik ve ekolojik özelliklerinin iyi bilinmesi gereklidir. Bu amaçla internet tarayıcılarında Streptomyces anahtar kelimesi ile yapılacak arama sonucunda, bu cinsin üyelerinin biyolojik aktif molekül (ilaç öncülü) üretme kapasitesine sahip en önemli mikroorganizma grubu olduğu görülecektir. Ayrıca doğada çok çeşitli habitatlarda (okyanus, toprak, volkan, mağara, bataklık, kaplıca, bitki, hayvan vb.) yayılım gösteren, filamentli (ipliksi) saprofit mikroorganizmalardır. Bu mikroorganizmaların uygun üreme koşullarında çoğalmaları sonrası makroskopik – mikroskobik boyut incelemelerinde mantarlardaki gibi çok hücreli geniş misel yapılarına sahip oldukları gözlenir. Bu özelliklerinden dolayı başlangıçta mantar oldukları düşünülmesine rağmen prokaryotik mikroorganizmalar olduğu sonrasında kanıtlanmıştır. Genetik materyallerinin uzunlukları nedeniyle (en küçük genoma sahip Mycoplasma genitialium’ dan ortalama 10 kat daha büyük) en büyük genoma sahip olmaları Streptomyces’ların en temel özelliklerinden biridir. Özel kimyasal yapı ve biyolojik aktiviteye sahip ilaç öncülü bileşikleri yüksek kapasitede sentezlenme potansiyeli bir diğer karakteristik özelliklerinden biridir. Bu açından farmasötik endüstrinin en temel ve elzem ihtiyacı ilaç öncülü bileşiklerin doğal temini durumdaki mikrobiyal fabrikalardır. 

Şuan klinikte ticari ve medikal açıdan kullanılan antibiyotiklerin (Streptomycin, Tetracycline, Vancomycin, Erythromycin) yaklaşık % 70’inin Streptomyces türlerince sentezlenmesi, benzersiz mikrobiyal populasyonlar olduklarını kanıtlar niteliktedir. Evrimsel açıdan bitkiler ile yapılacak bir karşılaştırmada cinse ait bileşiklerin kimyasal yapı ve biyolojik aktivite açısından daha fazla çeşitlilik gösterdiği görülecektir.

Antibiyotiklerin yanı sıra mikrobiyal fermantasyonla üretilen anti-fungal (Amphotericin B), anti-tümör (Bleomycin, Actinomycin D, Doxorubicin), anti-diyabetik (Acarbose), anti-parazitik (Avermectin), anti-viral (Arabinosylcytosine) ve immünbaskılayıcı (Cyclosporin, Tacrolimus) özellikteki Streptomyces bileşikleri veya bunların kimyasal modifikasyonları birçok hastalığın tedavisinde kullanılmasından ötürü, ilaç araştırmalarına öncülük etmektedir. Penisilin keşfinden 24 yıl sonra, Streptomyces griseus tarafından sentezlenen Streptomycin antibiyotiğinin keşfi ile Selman Waksman en prestijli bilim ödülüne layık görülmüştür. Benzer şekilde 2015 yılında, Avermectin bileşiğinin biyolojik aktivitesi ve biyosentezi ile ilgili yapmış olduğu çalışmalar nedeniyle Satoshi Omura Nobel ödülü kazanan bir diğer Streptomyces araştırmacısıdır.

Son yıllarda özellikle antibiyotiklere dirençli mikroorganizmaların neden olduğu bakteriyel enfeksiyonlar, dünya çapında halk sağlığını ciddi bir şekilde tehdit etmektedir. Bu nedenle yeni antibiyotik özelliğine sahip ilaç öncülü bileşiklerin, Streptomyces türlerinden keşfine yönelik bilimsel araştırmalar devam etmektedir. Öyle ki bugünün ve geleceğin en ciddi sağlık sorunlarından biri olan antibiyotik dirençliliğinde olduğu gibi, COVID-19 hastalığının tedavisinde de kullanılabilecek yeni ilaç öncülü bileşiklerin Streptomyces türlerinden keşfi bu açıdan kesinlikle şaşırtıcı olmayacaktır. 

Rosetta taşına işlenmiş kriptik bilgilerin deşifre edilmeyi beklediği gibi, Streptomyces biyolojisinde içerik itibariyle halen açığa çıkarılmayı bekleyen bazı noktalar bulunmaktadır. Streptomyces türlerinin ekolojik ve yaşam döngüsü mekanizmalarına ait yeni bilgilerin deşifre edilmesi, doğa bilimler başta olmak üzere tarım, tıp, eczacılık ve veterinerlik gibi farklı alanlarda bilimsel ilerleme ve yeniliklere yol açacaktır. 

Galileo, ‘doğanın matematiğin dili ile yazılmış bir kitap olduğunu’ ifade eder. Bu ifadeden yola çıkarak, kitabın derinliklerindeki en özel konulardan birinin Streptomyces’lar olduğunu ifade edebiliriz. Belki bu bağlamda sorulması gereken en kritik sorulardan biri, mikroorganizmaların bu tarz ilaç öncülü bileşikleri neden ve hangi durumda sentezledikleridir? Bu ise başlı başına bir başka yazı konusu niteliğindedir.

Kaynaklar:

1)‘Lokal Streptomyces İzolatlarının Biyoaktif Sekonder Metabolitlerinin Kimyasal Olarak Taranması’ başlıklı Yüksek Lisans Tezi. Süleyman ÖZAKIN, Dicle Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, 2010. Danışman: Prof. Dr. Ebru İNCE.

2)Strobel, G.; Daisy, B.; Castillo, U.; Harper, J. Natural Product from Endophytic Microorganism, Journal of Natural Products, 2004, 67, 257-268.

3)Özakin S.,Davis,R.W., Umile T.P., Pirinccioğlu N., Kizil M, Celik G., Sen A, Minbiole K.P.C., İnce E. The Isolation of tetrangomycin from terrestrial Streptomyces sp. CAH29:evaluation of antioxidant, anticancer, and anti MRSA activity Medicinal Chemistry Research 2016. https://doi.org/10.1007/s00044-016-1708-6