Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

LRRK2 geninin maruz kaldığı bir mutasyon ise en çok görüleni. Araştırmalara göre bu gende görülen mutasyon, Parkinson vakalarının yüzde 2’sini oluşturuyor ancak bu oran Aşkenaz Yahudileri gibi bazı etnik gruplarda farklılık gösterebiliyor.

LRRK2 geni, ulaşılabilir bir hedef olduğu için ilaç firmalarının gözdesi. Gen kendi isminin verildiği proteini sentezliyor. Sentezlenen protein kinaz görevi görüyor, yani farklı proteinlere fosfat bağlanmasını sağlıyor. Bağlanan fosfatların etkisiyle proteinlerin aktivitesi artabiliyor ya da azalabiliyor. Son 30 yıl içerisinde kinaz aktivitelerini engelleyen ve geneli kanser tedavisine yönelik olan, onlarca ilaç üretildi. Üreticiler son zamanlarda; normalden fazla kinaz aktivitesi gösteren proteinleri hedef alarak, bulaşıcı hastalıkların ve sinir sisteminin dejenere olmasına neden olan bozuklukları tedavi etmeye odaklanmış durumda.

Daha önce Parkinson hastaları üzerine yapılan araştırmalarda; katılımcıların bazılarında LRRK2 geninde mutasyon görülmüştü. Ancak son yıllardaki çalışmalar ışığında, hücre içerisinde büyük moleküllerin parçalanmasına yardımcı olan bu proteinin, hastalıkta rol oynadığı tahmin edilmeye başlandı.

25 Temmuz’da Science Translational Medicine dergisinde yayınlanan bir çalışma ise LRRK2’nin hastalıktaki rolünün daha büyük olduğunu öngörüyor. Pittsbrugh Nörodejeneretif Hastalıklar Enstitüsü’nden çalışmanın yürütücüsü asistan profesör Roberto Di Maio “genin mutant ve doğal halinin etki ettiği moleküllerin benzerlik gösterdiğini” belirtiyor. Bu bilgi tedavide hedeflenecek moleküllerin seçimi için önem arz ederken aynı zamanda LRRK2’nin Parkinson hastalığına nasıl sebep olduğunu gösteren sürece ışık tutuyor.

Bu gelişmeler Michael J. Fox Parkinson Araştırmaları Vakfı’nın başkanı Todd Sherer’ın ilgisini çekti ve Sherer çalışmaya destek olmaya karar verdi. Parkinson hastalarının sadece yüzde 5’ine umut olmak yerine daha büyük oynamayı tercih eden Sherer, verilerin LRRK2 geninin Parkinson için öneminin çok yüksek olduğunu gösterdiğini söylüyor ve ekliyor “belki de geri kalan yüzde 95 için bile çare olabilir.” Bu da araştırma daha fazla hastanın hayatına dokunacak demek oluyor.

Di Maio ve ekibinin erken bulguları, bahsi geçen genin mutasyona uğramamış halinin kalıtsal olmayan Parkinson hastalığında rol oynadığını işaret ediyordu. Bu bulguları takiben LRRK2’nin diğer proteinlerle etkileşime nasıl girdiğini kontrol etmeye başlandı. Ekip bu amaçla, yaşıyorken Parkinson hastası olan ölmüş hastaların dopamin üreten sinir hücrelerinde LRRK2 aramaya koyuldu.

Parkinson, hareketi kontrol eden bu sinir hücrelerinin bozulması ve ölmesi sonucu ortaya çıkar. Di Maio, ellerindeki bilgileri göz önüne alarak LRRK2’ye etki eden ve onun etki ettiği proteinler üzerinden adım adım ilerlediklerini söylüyor. Gözlemledikleri ise kayda değer: LRRK2 ile Parkinson hastalığı ve mitokondrinin düzgün çalışmamasıyla ilişkilendirilen alpha synuclein proteini arasındaki bağlantı. Grubun daha sonraki hedefi ise LRRK2’nin hiperaktivitesini durdurmanın, alpha synuclein proteinin olumsuz etkisini engelleyip engellemeyeceğini kontrol etmekti.

Alpha synuclein’in maruz kaldığı mutasyon, kalıtsal Parkinson ile ilişkilendirilen ilk genetik mutasyon. Beyinde ortaya çıkan ve beyin hücrelerini bir nevi boğan “Lewy Cisimciği” birikimi bu genden kaynaklanan bozukluğun göstergesi. Ancak, LRRK2 genine sahip olup alpha synuclein genine sahip olmayan Parkinson hastalarında hala birikimin gözlemlenmesi ortada farklı bir hikayenin olduğunu gösteriyor. Pittsbrugh Nörodejeneretif Hastalıklar Enstitüsü yöneticisi ve çalışmanın yürütücülerinden Timothy Greenamyre yeni bulguların, fazla oranda alpha synuclein sentezlenmesinin, mitokondriyal bozuklukların ve oksijene bağlı stres unsurlarının LRRK2’yi aktive ettiğini söylediğini dile getiriyor.

Ancak şöyle bir soru akılları kurcalıyor: Bu LRRK2 proteinin hücredeki asıl görevi ne? Eğer bu gen susturulursa hücre ne gibi problemlerle karşılaşacak? Elbette ki çoğu hastalık yapıcı mutasyonlara sahip genlerde olduğu gibi, LRRK2’nin de görevi sağlığı korumak. Bilinene göre bu gen bağışıklık sisteminin çalışmasına yardımcı oluyor; yaralanmalara ve zararlı organizmalara karşı vücudun tepki vermesini sağlıyor.

Bu konu hakkında Gilbert şöyle diyor: “Kaygılanılması gereken şey proteini inhibe ettiğimiz takdirde ortaya çıkabilecek yan etkiler. Zira bu yan etkiler hakkında bir bilgimiz yok, proteinin çalışmasını engellememiz vücudu patojenlere karşı daha güçsüz kılar mı, bilmiyoruz.” Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, proteini etkisiz hale getiren ilaçların uzun süreli uygulamalarında böbrek rahatsızlıkları görüldü. Ancak Greenamyre bu ilaçların kullanımına ara verildiğinde rahatsızlıkların düzeldiğini belirtiyor, “yani şimdilik LRRK2’yi inhibe eden ilaçları kullanmak güvenli diyebiliriz.”

Denali Therapeutics 1 Ağustos’da, yapılan ilk denemelerde olumlu sonuçlar elde edildiğini duyurdu. Greenamyre sonraki aşamanın, ilacı LRRK2 geni mutasyona uğramış olan Parkinson hastaları üzerinde denemek olacağını belirtiyor. “Sonraki denemede ortaya çıkacak sonuç hakkında şimdilik tahminden öteye gidemeyiz” diyor ve ekliyor “ancak inanıyoruz ki hastalık sürecini yavaşlatmak amacıyla, Parkinson’un ilk evrelerine yönelik olarak, bu ilacı denemek için mantıklı gerekçelere sahibiz.”

Diğer nörodejeneratif hastalıklarda olduğu gibi Parkinson’da da hastalığın süreci belirtilerinden önce başlıyor. İskoçya’daki Dundee Üniversitesi’nden nörolog doktor Esther Sammler, Parkison hastalığının, belirtilerinin görülmesinden 10 yıl kadar önce başladığını söylüyor. Di Maio ise belirtilerden önceki süreçte de görülen yüksek LRRK2 aktivitesinin Parkinson hastalığının belirteci olma potansiyeline sahip olduğunu söylüyor, ki kendisinin ve ekibinin sonraki amacı bu aktiviteyi belirteç olarak kullanmak.

Sammler araştırmanın verdiği sonuçlara olumlu yaklaşıyor. Ancak bu ilacın ve diğer inhibe edici ilaçların kullanımının, yararının yan etkilerinden daha fazla olduğunda mümkün olacağını dile getiriyor ve ekliyor “daha alınması gereken uzun bir yol var.”

Kaynak

scientificamerican.com/