Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

LA JOLLA, CA - Sıkça "hücrelerin güç merkezleri" olarak adlandırılan mitokondriler, enerji sağlayıcıları olarak iyi bilinirler, ancak bu organeller aynı zamanda genel sağlığımızı sürdürmek için de kritiktir. Mitokondriyal stres, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar, nörodejenerasyon dahil olmak üzere ilişkilendirilmiştir, ancak bu mitokondriyal stres sinyallemenin moleküler mekanizmaları hakkında sınırlı bir anlayış bulunmaktadır. Şimdi, Scripps Araştırma bilim insanlarının yaptığı bir çalışma, bu süreçte önemli bir adımın nasıl gerçekleştiğini ortaya koymuştur.

Nature Structural & Molecular Biology dergisinde 7 Ağustos 2023 tarihinde yayımlanan yeni çalışma, mitokondriyal bir protein yapısının hücrenin bütünleşik stres yanıtını (ISR) aktive etmek için gerekliliğini göstermektedir - bu, hücrelerimizin sağlığını korumaya yardımcı olan kritik bir yolculuktur. Araştırmacılar, bu mitokondriyal yapının, DELE1 adlı bir proteinden oluştuğuna inanmaktadırlar ve bu yapı, yaşa bağlı hastalıklar için gelecekteki terapötik hedef olarak hizmet edebilir.

İlk yazar Jie Yang, PhD, Scripps Araştırma'daki Gabriel Lander laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olarak görev yapan, "Bu sinyal yolunun moleküler ayrıntılarını anlamak, nörodejeneratif hastalıklar, kanser ve kalp hastalığı gibi bir dizi hastalık için potansiyel olarak tedaviler geliştirmemize yardımcı olabilir" diyor.

Hücresel işlevi ve sağlığı sürdürebilmek için mitokondrilerin sürekli olarak viral enfeksiyonlar ve demir eksikliği gibi stres faktörlerini algılaması ve yanıtlaması gerekir. Ancak yaşlandıkça bu yetenekleri azalır.

Scripps Araştırma'daki Luke Wiseman laboratuvarındaki doktora öğrencisi Kelsey Baron, "Vücudumuzun diğer herhangi bir bölümü gibi, mitokondriler de yaşlanır ve biraz daha az üretken hale gelir" diyor. "Mitokondri üretkenliğinin bu kaybı olduğunda, hücreleriniz farklı stres faktörleriyle savaşmak için daha az enerjiye sahip olmaz ve birçok insan bunun nörodejenerasyonun ana tetikleyicisi olduğuna inanır."

Mitokondrilerin stresle başa çıkma yöntemlerinden biri ISR'yi aktive etmekle ilgilidir. Daha önceki çalışmalar, DELE1 proteininin bu bütünleşik stres yanıtını etkinleştirmede rol aldığını göstermiştir, ancak önceki bilgiler proteinin moleküler yapısı hakkında sınırlıydı. DELE1'in yapısını karakterize etmek, mitokondriyal stresle ilişkili hastalıkları anlamak ve tedavi etmek için önemli bir adımı temsil eder.

Araştırmacılar, ISR'yi başlatmada aktif olarak rol oynadığı bilinen DELE1'in bir parçasına odaklandılar - C terminus. Bu parçayı izole ettiklerinde, parçanın beklenenden çok daha ağır olduğunu buldular, bu da protein parçasının birden fazla kopyasının bir araya bağlandığını öneriyordu. Elektron mikroskopisi kullanarak, ekip bu protein kompleksinin (veya oligomerin) sekiz benzer parçadan oluşan oldukça simetrik bir silindir olduğunu gösterdi - yani bir oktamer.

Araştırmanın eş kıdemli yazarı Gabriel Lander, PhD, Scripps Research'deki Bütünleşik Yapısal ve Hesaplama Biyoloji Bölümü'nde profesör, "Bu çok daha büyük, oligomerik bir yapı oluşturduğu tamamen beklenmedikti" diyor. "Bu, esnek bir silindir şekli oluşturmak için birbirine dolanan iki dört ayaklı örümcek gibi."

Araştırmacılar oktamerin 12.000'den fazla elektron mikroskobu görüntüsünü yakaladı ve daha sonra üç boyutlu bir yapı modeli üretmek için algoritmalar kullandı. Ardından, yapının içindeki farklı amino asitlerin (proteinlerin yapı taşları) konumlarına bakarak, oktameri bağlama ve monte etmeyle ilgili olan amino asitlerini belirleyebildiler.

Bu DELE1'in oligomerizasyonunun ISR'yi etkinleştirmek için gerekip gerekmediğini test etmek için, araştırmacılar daha sonra anahtar amino asitlerin bazılarına mutasyonlar tanıttılar, bu da DELE1'in bir araya bağlanma yeteneğini bozacak şekilde etkili olacaktı. Bu mutasyona uğramış, oligomerleşmeyen DELE1'i içeren hücreleri kültürlendirdiklerinde, hücreler ISR'yi etkinleştiremiyorlardı - bu da oligomerizasyonun bu stres sinyal yolunu etkinleştirmek için kritik olduğunu gösteriyordu.

Bir sonraki adımın, bu yapısal bilgileri farklı hastalıklar ve bozukluklarda bu yolları manipüle etmek için kullanma yollarını bulmak olduğunu söylüyor araştırmacılar.

Scripps Research'ten Luke Wiseman, PhD, Moleküler Tıp Bölümü'nde profesör olan, "Bu oligomerizasyon adımının bir düzenleme yeri olabileceğini bilmek, potansiyel ilaç geliştirme için bir platform verir" diyor. "Bu yolun hedeflenmesinin, farklı bozukluklarda sonuçları iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu düşünüyoruz."

Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman ve Gabriel Lander'ın yanı sıra, "DELE1 oligomerizasyonu bütünleşik stres yanıtını etkinleştirir" adlı çalışmanın yazarları, Scripps Research'ten Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen ve Albert S. Song; ve California Üniversitesi, San Francisco'dan Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles ve Martin Kampmann'dır.

Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NS095892 ve NS125674 ve burs F31AG071162) ve Scripps Research'ten Olson-King Endowed Skaggs Fellowship tarafından finanse edilmiştir.

Yorum: Bu metin, Scripps Araştırma bilim insanlarının mitokondriyal stres sinyalleme mekanizmaları üzerine yaptığı önemli bir çalışmanın özetini içermektedir. Araştırmanın sonuçları, mitokondriyal yapıların yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıkların anlayışında ve tedavisinde nasıl bir rol oynayabileceğine dair önemli ipuçları sunmaktadır. Bu tür çalışmalar, gelecekteki tıbbi tedavilerin geliştirilmesinde büyük potansiyel taşıyan temel bilgi sağlamaktadır.

Kaynak: eurekalert.org