Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Lucas CRANACH 'Der Jungbrunnen', 1546. Gemäldegalerie/Berlin 'Gençlik Çeşmesi' isimli eserde yaşlanmayı engellediği düşünülen “özel suyun” bulunduğu çeşmedeki insanların hareketleri tasvir edilmiştir.

Ab-ı hayat, bengi su, dirilik suyu, gençlik çeşmesi, ölümsüzlük otu, hayat çeşmesi gibi kavramlar yıllar boyu süregelen uzun yaşama isteğinin ürünleridir. Terimler değişmesine rağmen insanlık , tarih boyunca ölümsüzlük fikrini zihinlerinde tutmuş ve "uzun yaşamın (lifespan)"  sırlarını aramıştır. 

Bu konudaki en popüler anlatılardan birisi, İspanyol kaşif Juan Ponce de León’ın 16. yüzyılda Florida’da “gençlik çeşmesini” (Fountain of Youth) aramaya çıkma hikayesidir. Rivayete göre yerli Amerikalılar, Juan Ponce de León’a içildiğinde herhangi birisini gençleştiren bir gençlik çeşmesinden bahsederler ve hatta bir çok efsane İspanyol kâşif Juan Ponce de León’un bu suyu Florida yakınlarında bulduğunu söyler. Bu ‘keşfin’ olduğu dönemlerde yani 16. ve 17. yüzyıllarda İngilizlerin ortalama yaşam süresi 40 iken 1850’lerde bu sayı 45’lere çıkar. 

1850’lerden sonra ise ortalama yaşam süresi 45'lerden 80'lere düzenli bir şekilde çıkmıştır ⁽²⁵⁾. 

Bu durum hemen akıllara şu soruyu getirmekte: Acaba insanoğlu Juan Ponce de León’un aradığı “gençlik çeşmesini” mi bulmuştu? Bu soruya en güzel cevap, yaşam süresinin artmasının arkasındaki sırların keşfedilmesidir.  Son yüzyıldaki bilimsel gelişmeler (antibiyotiklerin gelişmesi) ve hijyenin insan hayatına girmiş olması insanların ortalama yaşam süresini düzenli bir şekilde artırmıştır. Ortalama yaşam süresi son 150 yılda 45’lerden 80’lere gelebildiğine göre bundan 100 yıl sonraki ortalama yaşam süresinin 120-130 yıl olması da mümkün müdür acaba? Peki ya insanların yaşam süresi için bir sınır var mıdır? Örnek olarak Atlas Okyanusu'nun kuzeyinde yaşayan Grönland köpek balıklarının ortalama yaşam süresinin 400 yıl  ⁽²⁶⁾ olduğunu düşünürsek insanlar da 400 yıl yaşayabilirler mi? 969 yıl yaşadığı rivayet edilen Methuselah’ın dışında dünyanın en uzun yaşayan kişisi olarak kayıtlara geçen Fransız Jeanne Calment, 1997 yılında 122 yaşında vefat etmiştir^{(23, 24)}. İnsanın yaşayabileceği maksimum yaşam süresi konusunda tartışmalar devam ederken bilim insanları son 30 yıldaki yaşam sürelerini analiz ederek insanoğlunun bir nefes daha alabilmek adına hayatta kalacağı azami süreyi 115 yıl olarak belirlediler ⁽¹⁾. İnsanın yaşayabileceği maksimum yaşam süresi konusunda kısaca merak uyandırmaya çalıştıktan sonra bugunkü yazımızda yaşlanmanın biyolojik perde arkasını konuşacağız.

Yaşlanmanın sırlarını arayan bilim insanları her zaman olduğu gibi gözlemlerle yola çıkmıştır. Aslında Juan Ponce de León da çok uzaklara gitmeden bulunduğu çevreyi gözlemleseydi belki de küçük memeli canlıların büyük memeli canlılardan daha kısa yaşadığını o da rapor edebilirdi ⁽²⁾. Peki neden küçük memeli canlılar büyük memeli canlılara göre daha kısa yaşam sürerler? 

Kalori sınırlamasının (caloric restriction) yaşlanmayı geciktirdiği uzun zamandır bilinse de genlerin, sınırlı olan yaşam ömrünün belirlenmesinde nasıl bir rol oynadığı tıp dünyasında çok uzun süre anlaşılamamıştı. Yaşlanmanın deneysel olarak test edilmesine dair yapılan çalışmalar ise sadece “diyet sınırlandırması” şeklinde olmuştu ^{(3,8 )}. Tam bu noktada 1987 yılında David B. Friedman ve Thomas E. Johnson; Kaliforniya Üniversitesi'nde yaptıkları bir çalışma ile  C. elegans (iplik kurdu) türü solucanın ömrünü uzatmayı bir genin fonksiyonunu bozarak başardılar. Üzerinde yoğunlaştıkları gene de yaptıkları çalışmanın bir sonucu olarak İngilizcede "yaş" anlamına gelen age kelimesini kullanarak age-1 ismini verdiler.  C. elegans ile yapılan deneyde age-1’ın fonksiyonel yokluğunda bu canlıların yaşam süresi ortalama olarak %65 artış göstermiştir. Bu çalışmada, ilk defa tek bir gende yapılan mutasyonun yaşam süresini (ömrü) uzattığı kanıtlanmıştır ⁽⁴⁾. Yıl 1993’ü gösterdiğinde Kaliforniya Üniversitesi'nden Cynthia Kenyon önderliğindeki bilim insanları, evrimsel olarak korunmuş insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1)’i kodlayan daf-2 isimli genin mutantını oluşturduklarında bu mutant canlının diğer emsallerine göre 2 kat fazla yaşadığını buldular. Bu gelişmelere rağmen zihinlerdeki en büyük soru işareti ise küçük bir solucanda yaşam süresini uzatan bir faktörün, daha karmaşık (gelişmiş) hayvanlar üzerinde etki göstermesinin beklenmemesi olmuştur. Bununla birlikte, insülin/IGF1 benzeri sinyalizasyonlar ve yaşam süresi üzerindeki etkileri, bir çok organizmadan memelilere kadar evrimsel olarak korunmuş olduğu bilindiği için bilim insanları insülin/IGF1’in etkisini diğer canlılarda da test etmek istediler. Tıpkı C. elegans’da olduğu gibi daha karmaşık bir canlı olan Drosophlia’da da (bir tür meyve sineği) insülin/IGF1 ‘in uyarılmasını inhibe etmenin ömrü uzattığı gözlendi. Daha da ilginç olan bulgu ise memelilerde yapılan çalışmalarda  IGF1 seviyelerini düşüren bir mutasyona sahip küçük köpeklerin, büyük köpeklere göre daha uzun yaşadığı bulunmuştur. Bu çalışmalar bize yaşlanmanın sırrının genlerle ilişkili olduğunu ve yaşlanmanın evrimsel olarak ne kadar korunduğunu kanıtlamaktadır.  ^[5]

Cynthia Kenyon'un 2010 yılında Nature dergisinde yayınladığı 'Yaşlanmanın Genetiği' adlı çalışmasında da bahsedildiği gibi çoğu sinyal yollarının ve transkripsiyon faktörünün sadece solucan, sinek gibi küçük ve ömrü kısa olan olan canlılarda değil gelişmiş canlılardan olan memelilerde de yaşam süresiyle ilişkili olduğu ortaya koyulmuştur. ⁽⁶⁾

Ayrıca diyet ve insülin / IGF1 yolu arasındaki bağlantıya değinen bir başka araştırmada ise şeker alımı ile bir başka gen olan daf-16 / FOXO arasındaki negatif korelasyon(ilişki) bulunmuştur. Bu bulgular, düşük şeker içeren diyetin yüksek seviyeli organizmalarda olumlu etkilere sebep olma ihtimalini artırmıştır. 

Daf-16 'ya kısaca değinmek gerekirse, FOXO isimli transkripsiyon faktörü ailesine mensup olan bu gen; uzun ömürlü olma, ısı şokunda hayatta kalma gibi durumlardan ve yaşamımız için gerekli olan oksijenin bazı metabolik işlemler sonrası oluşan ara ürünlerin hücrenin çeşitli temel bileşenlerine zarar vermesi olarak tanımlanan oksidatif strese karşı verilecek cevaplar için gerekli genlerin aktive edilmesinden sorumludur. Evrimsel olarak korunan bu gen, C. elegans türü solucanda da olduğu gibi meyve sineği, fareler ve biz insanlarda da mevcuttur. ^{(5, 6)} . Willcox ve arkadaşlarının 2008’de yaptığı çalışmada ise FOXO3A'daki bir genetik varyasyonun insan ömrünü uzattığı bildirilmiştir ⁽²⁸⁾. 

Peki asırlarca insanların kafasını kurcalayan, çeşitli (belki de ne olduklarını dâhi bilmedikleri) sıvıları içmesine sebep olan ‘uzun yaşama isteği’  insülin/IGF1 aktivitesinde yapılan çeşitli müdahalaler ile karşılanabilir mi? 

Doğum ile başlayıp gelişimle devam eden bir sürecin parçası olan yaşlanma kaçınılmazdır fakat bazı insanlarda veya hastalıklarda (progeria gibi) yaşlanma hızlı devam ederken bazı insanlarda ise yaşlanma daha yavaş devam edebilmekte. Bu bağlamda yaşlanmada hem genetik hem de çevresel faktörlerin rol oynadığını söyleyebiliriz ve bununla ilgili olarak canlılarda yaşlanmayla ortaya çıkan dokuz farklı biyolojik belirti bulunmaktadır. Yazımızı Carlos López-Otín ve arkadaşlarının 2013'te yazdığı dokuz belirtiyi listeleyerek sonlandıralım ⁽²⁸⁾. Ek olarak yaşlanmayı, sadece telomer kısaltmasını engelleyerek durduramayacağınızı belirtmiş olalım çünkü telomer kısalmasını kontrol altına alsanız dahi genomik düzensizlik gibi aşağıda sıralayacağımız bir çok yaşlanma belirtisi siz istemesiniz de devam edecektir. 

Carlos López-Otín ve arkadaşlarının 2013'te yazdığı yaşlanmanın dokuz belirtisi:

1) Genomik Düzensizlikler Artar 

2) Telomer Yıpranması Meydana Gelir 

3) Epigenetik Değişiklikler Olur 

4) Prote(o)staz Aktivitesi Azalır  

5) Mitokondrinin Fonksiyon Bozukluğu

6)  Kök Hücre Sayısı Azalır

7)  Hücrelerin Emekliye (Senasense) Ayrılması 

8) Besinlerin Algılanması Farklılaşır 

9) Hücreler Arası Haberleşme Değişir 

Kaynaklar

https://www.livescience.com/59645-no-limit-to-human-life-span.html

https://www.quora.com/Why-do-smaller-mammals-have-a-shorter-lifespan-than-larger-mammals

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2887095/

http://www.genetics.org/content/genetics/118/1/75.full.pdf

http://www.nature.com/articles/366461a0

https://www.nature.com/articles/nature08980  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2877750/

https://doi.org/10.1016/j.mad.2005.03.014

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/werner-syndrome

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bloom-syndrome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707109/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4194088/ 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/press.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3063335/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3509237/

https://www.nature.com/articles/nm.4001

18)https://news.harvard.edu/gazette/story/2017/03/harvard-scientists-pinpoint-critical-step-in-dna-repair-cellular-aging/

REFERENCE ????

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622920/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503416/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24862018

http://www.newadvent.org/cathen/10048b.htm

http://www.wikizero.info/index. Eub3JnL3dpa2kvSmVhbm5lX0NhbG1lbnQ

https://visual.ons.gov.uk/how-has-life-expectancy-changed-over-time/

https://www.theguardian.com/environment/2016/aug/11/400-year-old-greenland-shark-is-the-oldest-vertebrate-animal

Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD (2008) FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 13987–13992

López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. , The Hallmarks of Aging. Cell 153 1194-1217 (2013)