Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Harvard Tıp Okulu araştırmacıları, bağırsaktaki ağrı lifleri ile bağırsak duvarlarını kaplayan goblet (kadeh) hücreleri arasındaki moleküler karışmayı analiz ettiler. Çalışma, ağrı nöronlarından gelen kimyasal sinyallerin kadeh hücrelerini, bağırsağı kaplayan ve onu hasardan koruyan koruyucu mukus salması için indüklediğini gösteriyor. Bulgular, bağırsak ağrısının sadece bir tespit ve sinyal sistemi olmadığını, bağırsakta doğrudan koruyucu bir rol oynadığını gösteriyor.

Ya ağrı sadece bir alarmdan daha fazlasıysa?

Ağrı, yaralanmayı tespit etmek ve bir şeylerin yanlış olduğunu bize bildirmek için var olan bedenimizdeki en etkili mekanizmalarından biridir. Durmamızı ve vücudumuza dikkat etmemizi söyleyen bir uyarı sistemi görevi görür.

Yapılan çalışma ağrı nöronlarının kadeh hücreleri olarak bilinen mukus içeren bağırsak hücreleriyle doğrudan karışmaya girdiğini gösteren, karmaşık bir sinyalleşme kaskadının adımlarını açıklıyor. Ayrıca bağırsaktaki ağrıya aracılık eden sinirler, bağırsakları kaplayan yakınlardaki epitel hücrelerle nasıl iletişime geçtiğini gösteriyor.

Bu, sinir sisteminin bize hoş olmayan bir his vermenin ötesinde bağırsakta önemli bir rolü olduğunu ve bağırsak bariyerinin korunmasında önemli bir oyuncu ve iltihaplanma (inflamatuar) sırasında koruyucu bir mekanizma olduğu anlamına geliyor.

Doğrudan iletişim

Bağırsaklarımız ve solunum yollarımız kadeh hücreleriyle dolu. Kadeh benzeri görünümleriyle adlandırılan kadeh hücreleri, organların yüzeyini aşınma ve hasardan koruyan koruyucu kaplama görevi gören protein ve şekerlerden yapılmış jel benzeri mukus içerir. Yeni araştırmada bu bağırsak kadeh hücrelerinin, bağırsaktaki ağrı algılayan nöronlarla doğrudan etkileşimle tetiklendiğinde koruyucu mukus salgıladığı bulundu.

Yapılan deneylerde araştırmacılar, ağrı nöronlarından yoksun farelerin daha az koruyucu mukus ürettiğini ve bağırsak mikrobiyal kompozisyonlarında değişiklikler yaşadıklarını gözlemlediler. Bu da faydalı ve zararlı mikroplarda dysbiosis olarak bilinen bir dengesizlik olarak da biliniyor. Bu koruyucu karışmanın nasıl oluştuğunu netleştirmek için bilim insanları, ağrı nöronlarının varlığında ve yokluğunda kadeh hücrelerinin davranışını analiz ettiler.

Kadeh hücrelerinin yüzeylerinin, hücrelerin beslenme ve mikrobiyal sinyaller tarafından aktif hale gelen bitişik ağrı nöronlarına yanıt verebilmesini sağlayan RAMP1 adı verilen bir tür reseptör içerdiğini ve bununla birlikte mekanik basınç, kimyasal tahriş veya sıcaklıktaki şiddetli değişiklikler olduğu da bulundu.

Deneyler ayrıca, bu reseptörlerin, nöronlar uyarıldığında yakında bulunan ağrı nöronları tarafından salınan CGRP adlı bir kimyasal ile bağlandığını gösterdi. Araştırmacıların bulduğu bu RAMP1 reseptörleri hem insan hem de fare kadeh hücrelerinde mevcut. Dolayısıyla ağrı sinyallerine duyarlı hale geliyorlar. Dahası belirli bağırsak mikroplarının varlığının, bağırsak homeostazını* sürdürmek için CGRP salınımını aktif hale getirdiği de gösterildi.

*Homeostaz (homeostasis) veya dengeleşim, çevresinde gerçekleşen olumsuzluklar karşısında hücrenin kendi dengelerini koruma çabası, değişen koşullarda iç dengenin aktif düzenlemesidir.

Bu bulgu, bu sinirlerin sadece akut inflamasyon tarafından değil, aynı zamanda başlangıçta da tetiklendiğini gösteriyor. Etrafta düzenli bağırsak mikroplarının olması bile sinirleri etkiliyor ve kadeh hücrelerinin mukus salgılamasına neden oluyor. Araştırmacılar bu geri besleme döngüsünün mikropların nöronlara sinyal göndermesini, nöronların mukusu düzenlemesini ve mukusun bağırsak mikroplarını sağlıklı tutmasını sağladığını söyledi.

Çalışma mikrobiyal varlığın yanı sıra diyet faktörlerinin de ağrı reseptörlerini aktif hale getirmede rol oynadığını gösterdi. Araştırmacılar, yoğun akut ağrıyı tetikleme kabiliyeti ile bilinen acı biberin ana maddesi olan kapsaisini farelerine verdiklerinde farelerin ağrı nöronları hızla aktive oldu ve kadeh hücrelerinin bol miktarda koruyucu mukus salmasına neden oldu.

Buna karşılık, CGRP için ağrı nöronları veya kadeh hücresi reseptörleri olmayan fareler, bir tür bağırsak iltihabı olan kolite daha duyarlıydı. Bulgu, bağırsak disbiyozu (bağırsak mikrobiyotası dengesinin bozulması) olan kişilerin neden kolite (kalın bağırsağın iltihabi hastalığıdır) daha yatkın olabileceğini açıklayabilir.

Araştırmacılar ağrı nöronları olmayan hayvanlara ağrı sinyali veren CGRP verdiklerinde, fareler mukus üretiminde hızlı bir iyileşme yaşadılar. Tedavi, ağrı nöronlarının yokluğunda bile fareleri kolite karşı korudu. Bulgu, CGRP'nin koruyucu mukus salgılanmasına yol açan sinyal zincirinin önemli bir tetikleyicisi olduğunu göstermektedir. Ekibin deneyleri, ağrı reseptörlerinden yoksun farelerin ortaya çıktığında kolitten daha kötü hasar gördüğünü gösterdi. Ek olarak, araştırmacılar, CGRP salgılanmasını baskılayan yaygın bir migren ilacı sınıfının, bu koruyucu ağrı sinyaline müdahale ederek bağırsak bariyerinin dokularına zarar verebileceğini söyledi.

Kadeh hücrelerinin bağırsakta birçok başka işlevi bulunmaktadır. Antijenler (vücut tarafından koruyucu bir bağışıklık tepkisi başlatan virüsler ve bakteriler üzerinde bulunan proteinler) için bir geçiş sağlarlar ve bağırsağı patojenlerden koruyan antimikrobiyal kimyasallar üretirler.

Araştırmacılar CGRP sinyal yolundaki bozulmaları araştırmak ve inflamatuar bağırsak hastalığına genetik yatkınlığı olan hastalarda işlev bozukluklarının olup olmadığını belirlemek için çalışmalarına devam edeceklerini belirttiler.

Makale: “Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection” by Daping Yang, Amanda Jacobson, Kimberly A. Meerschaert, Joseph Joy Sifakis, Meng Wu, Xi Chen, Tiandi Yang, Youlian Zhou, Praju Vikas Anekal, Rachel A. Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer-Phelps, Glendon S. Wu, Liwen Deng, Michael D. Anderson, Samantha Choi, Dylan Neel, Nicole Lee, Dennis L. Kasper, Bana Jabri, Jun R. Huh, Malin Johansson, Jay R. Thiagarajah, Samantha J. Riesenfeld and Isaac M. Chiu, 14 October 2022, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.024