Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Yaşlanmış hücreler veya bölünme yeteneklerini kaybetmiş hücreler, yaşla ilerledikçe artar ve kanser, demans ve kardiyovasküler hastalıklar gibi yaşa bağlı hastalıkların başlıca nedenidirler. Yeni bir çalışmada, Pittsburgh Üniversitesi ve UPMC Hillman Kanser Merkezi araştırmacıları tarafından yönetilen bir ekip, yaşlanan veya "zombi" hücrelerin geliştiğini buldular.

Nature Structural & Molecular Biology dergisinde yayınlanan çalışma, ilk kez, kromozomların koruyucu uçları olan ve ayakkabı bağcığının ucundaki plastik kısımlar gibi davranan telomerlere verilen oksidatif hasarın hücresel yaşlanmaya neden olabileceğini gösteriyor. Bu keşifler nihayetinde sağlıklı yaşlanmayı teşvik eden veya kanserle savaşan yeni tedavilerin geliştirilmesini sağlayabilir.

Pitt'te çevre ve iş sağlığı ve farmakoloji ve kimyasal biyoloji profesörü olan kıdemli yazar Patricia Opresko, "Zombi hücreler canlılar, ama bölünemiyorlar. Bu nedenle dokuların yenilenmesinde yardımcı olmuyorlar. Zombi hücreler düzgün çalışmasa da iltihaplanmayı teşvik eden ve komşu hücrelere zarar veren kimyasalları aktif olarak salgılamazlar. Çalışmamız iki büyük soruyu yanıtlamamıza yardımcı oluyor: Yaşlanan hücreler yaşla birlikte nasıl birikir ve telomerler buna nasıl katkıda bulunur?

Sağlıklı bir insan hücresi iki özdeş hücre oluşturmak için bölündüğünde, her kromozomun ucundan bir miktar DNA kesilir ve her bölünmede telomerlerin kısalmasına neden olur. Bununla birlikte bir hücrenin bir kişinin yaşamı boyunca, telomerlerinin tamamen bozularak zombi benzeri bir duruma neden olacak kadar sık ​​bölünüp bölünmediği bilinmemektedir. Bilim insanları onlarca yıldır telomer kısalmasının laboratuvarda yetiştirilen hücreler üzerinde yapılan çalışmalar sayesinde yaşlanmaya neden olduğunu öğrenmiştiler, ama telomerlerdeki DNA hasarının hücreleri zombi hücrelere dönüştürebileceğini ancak varsayabilirlerdi.

Bu hipotez, DNA'ya zarar vermek için kullanılan teknikler spesifik olmadığı ve tüm kromozom boyunca lezyonlar oluşturduğu için daha önce test edilememişti.

Opresko'nun laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan ilk yazar Ryan Barnes, "Yeni aracımız moleküler bir keskin nişancı gibi. Sadece telomerlerde oksidatif hasar oluşturuyor” dedi.

Ekip, keskin nişancıların sahip olduğu bir hassasiyetin geliştirebilmek için yalnızca telomerlere bağlanan özel bir protein kullandı. Bu protein, bir yakalayıcı eldiveni gibi davranıyor ve araştırmacıların hücreye attığı ışığa duyarlı boyayı "beyzbol toplarını" tutuyor. Boya ışıkla aktif hale getirildiğinde DNA'ya zarar veren reaktif oksijen molekülleri üretiyor. Boya yakalayan protein yalnızca telomerlere bağlandığı için araç özellikle kromozom uçlarında DNA lezyonları oluşturuyor.

Araştırmacılar, bir kapta yetiştirilen insan hücrelerini kullanarak telomerlerdeki hasarın hücreleri sadece dört gün sonra bir zombi durumuna gönderdiğini buldular. Laboratuvarda telomer kısalmasıyla yaşlanmayı tetiklemek için gereken haftalar veya aylarca tekrarlanan hücre bölünmelerinden çok daha hızlı!

UPMC Hillman'da Genom Stabilite Programının eş başkanı olan Opresko, "Tamamen telomerlere bağımlı olan yaşlanmış hücreleri uyarmak için yeni bir mekanizma bulduk. Bu bulgular aynı zamanda işlevsiz telomerlerin neden her zaman işlevsel olanlardan daha kısa olmadığına dair bilmeceyi de çözüyor” açıklamasını yaptı.

Güneş ışığı, alkol, sigara, kötü beslenme ve diğer faktörler, DNA'ya zarar veren reaktif oksijen molekülleri üretir. Hücrelerin DNA lezyonlarını yamalamak için onarım yolları vardır, ama Opresko'ya göre telomerler oksidatif hasara karşı "son derece hassastır". Araştırmacılar, telomerlerdeki hasarın DNA replikasyonunu bozduğunu ve yaşlanmaya yol açan stres sinyali yollarını indüklediğini buldular.

Barnes, "Artık bu mekanizmayı anladığımıza göre, yaşlanmayı önlemek için müdahaleleri test etmeye başlayabiliriz. Örneğin telomerleri oksidatif hasardan korumak için antioksidanları hedef almanın yolları olabilir" dedi.

Bulgular ayrıca, zombi hücrelerine yerleşen ve onları öldüren senolitik adı verilen yeni ilaçların gelişiminde de rol oynayabilir.

Dejeneratif hastalıklara katkıda bulunan zombi hücrelerinin birikimini azaltarak bir kişinin sağlıklı olduğu sürenin artırılabileceği de belirtildi.

Makale: “Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening” by Ryan P. Barnes, Mariarosaria de Rosa, Sanjana A. Thosar, Ariana C. Detwiler, Vera Roginskaya, Bennett Van Houten, Marcel P. Bruchez, Jacob Stewart-Ornstein, and Patricia L. Opresko, 30 June 2022, Nature Structural & Molecular Biology.
DOI: 10.1038/s41594-022-00790-y