Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Bu proteinlerin çoğu zar proteinleri olarak adlandırılan bir grup uyuşturulabilir molekülün bir parçası CFTR proteini ile etkileşime girer, bu protein eksik veya hatalı olduğunda akciğerlerde ve diğer organlarda kistik fibrozda genellikle ölümcül olan mukus oluşumuna yol açar.

Çalışmanın baş araştırmacısı ve Donnelly'de profesör olan Igor Stagljar, "Sağlıklı veya mutant CFTR ile ilişkili 400'den fazla protein belirledik ve bazılarının hasta semptomlarında ve tedavi yanıtlarında görülen değişkenliği tahmin edebileceğini gösterdik" dedi.

Stagljar, "CFTR protein etkileşim ağının daha kapsamlı bir görünümüyle, daha hastaya özel tedavileri mümkün kılacak yeni ilaç hedeflerini belirleyebiliriz" dedi.

Araştırmacılar, CFTR'yi içeren protein-protein etkileşimlerini tanımlamaya yardımcı olmak için 2014'te tasarladıkları bir platforma dayalı yeni bir teknoloji geliştirdiler. Yaklaşım, Memeli Membran İki Hibrit sisteminin yüksek verimli bir versiyonudur ve çok daha fazlasının taranmasına olanak tanır. Belirli bir proteinle birleşen zar proteinleri.

U of T'de biyokimya ve moleküler genetik profesörü olan Stagljar, "Önceki tasarım dizi tabanlıydı ve bir seferde yalnızca yaklaşık 200 proteini tarayabiliyorduk. Binlerce protein hedefini aynı anda, havuzlanmış bir şekilde taramamıza izin veren birkaç değişiklik.”

Stagljar ve laboratuvarı, CFTR işlevinde ve kistik fibrozda rol oynayabilecek birçok zar proteini de dahil olmak üzere gözden kaçan birkaç proteini bulmak için teknolojiyi kullandı. Zar proteinleri, hücrelerdeki tüm proteinlerin kabaca üçte birini ve tüm ilaç tedavisi hedeflerinin yaklaşık yüzde 65'ini oluşturur.

Ekibin bulduğu özellikle umut verici bir aday, hepatit, karaciğer hastalığı ve bağışıklık fonksiyonunda rol oynadığı düşünülen Fibrinojen benzeri 2 proteinidir. Ekip, bu proteinin aşağı regüle edilmesinin organoidlerde CFTR ekspresyonunun artmasına yol açtığını gösterdi. Hücrelerin bir organda, bu durumda hastadan türetilen bağırsak dokularıyla nasıl etkileşime girdiğini gösteren 3D in vitro modeller.

Stagljar, "Fibrinojen benzeri 2 proteinin kistik fibroz için değerli bir ilaç hedefi olduğunu düşünüyoruz ve şimdi bu çalışmada ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında ortaya çıkan diğer proteinleri doğrulamak için işbirlikçilerimizle birlikte çalışıyoruz" dedi.

Kistik fibroz, dünya çapında 90.000'den fazla insanı etkilemektedir. Hastalık, çocuklar her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki mutasyona uğramış CFTR genini miras aldığında ortaya çıkabilir ve bu da akciğerlerdeki ve diğer organlardaki hücrelerin yüzeyinde kusurlu CFTR proteinlerine neden olur.

CFTR geninin yaklaşık 2.000 bilinen mutasyonu hastalığa neden olabilir ve ilaç tedavileri genellikle her hastanın genetik profiline göre uyarlanır. Bu tedavilerden bazıları, son on yılda CFTR proteininin işlevini eski haline getirerek dikkate değer bir başarı göstermiştir. Ancak tedavi yanıtı, aynı mutasyonu paylaşan hastalar arasında bile büyük ölçüde değişebilir. 

Stagljar, araştırmacıların tedaviye yanıttaki bu varyasyonların ikincil genetik değiştiricilere ve çevresel faktörlere bağlı olduğundan uzun süredir şüphelenirken, mevcut çalışmanın CFTR ile fiziksel olarak ilişkili proteinlerin bu faktörlerden biri olduğunu kuvvetle önerdiğini söyledi.

Stagljar laboratuvarının iki üyesi, makalenin ilk yazarlarındandı. Çalışmanın yapıldığı sırada biyokimya doktora öğrencisi olan ve şu anda Genentech'te doktora sonrası araştırmacı olan Dr. SangHyun Lim ve kıdemli araştırma görevlisi Dr. Jamie Snider.

Stagljar, her ikisinin de araştırmada etkili olduğunu ve üniversitenin büyük araştırma yeteneklerinden yararlanmaya ve eğitmeye devam ettiğini gösterdiğini söyledi. Her ikisi de projede, özellikle U of T, The Hospital for Sick Children ve Portekiz'deki Lisboa Üniversitesi'ndeki diğer laboratuvarlarla yakın iş birliği içinde çalıştı.

Stagljar, "Bu çalışma, proteomik ve kistik fibrozda bir atılımı temsil ediyor, ancak birçok işbirlikçimiz olmadan imkânsız olurdu. Teknolojiyi geliştirdik, ancak kistik fibroz, fizyoloji ve diğer alanlarda uzman değiliz, bu yüzden en iyilerle bir araya geldik ve onlar bunu gerçekleştirdi, bugünlerde bilim böyle işliyor." şeklinde aktardı.

Makale:embopress.org